最近Nature Reviews | Genetics發(fā)表了一篇有關(guān)SNP與疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的雄文（PMID: 29789686），為了幫助讀者理解這些科學(xué)上的概念，受『基因游俠』之邀，安塞斯生物的三位小伙伴對(duì)有關(guān)多基因與疾病風(fēng)險(xiǎn)的最新研究進(jìn)行了整理，針對(duì)多基因風(fēng)險(xiǎn)分析在臨床決策和個(gè)人疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值為大家進(jìn)行了詳細(xì)介紹：

在一些成年期發(fā)作的常見(jiàn)疾病的早期檢測(cè)和預(yù)防中，評(píng)估個(gè)體的疾病易感概率（風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)）是臨床決策的核心。并且在雙方有效充分溝通的前提下，它可以成為個(gè)人健康管理的有力工具。目前對(duì)常見(jiàn)成年起病的復(fù)雜疾病臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)往往依賴于基本的統(tǒng)計(jì)特征（如年齡，性別和種族等），基本健康參數(shù)和生活方式（如體重指數(shù)，吸煙情況，飲酒和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣等），疾病發(fā)作密切相關(guān)的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估（如血壓和可預(yù)示疾病進(jìn)程的血液生化指標(biāo)、生物標(biāo)志物等），環(huán)境因素的暴露情況（如空氣污染、重金屬及其他環(huán)境毒素），和家族史。在這些因素中，遺傳因素明顯不是作為常規(guī)手段，而是僅僅在家族史明確的情況下，用于對(duì)某些常見(jiàn)成年發(fā)作疾病進(jìn)行個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

疾病的早期檢測(cè)，預(yù)防和干預(yù)是促進(jìn)人類健康的核心目標(biāo)。同時(shí)，遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，無(wú)論從何種意圖和目的來(lái)看，都是常見(jiàn)復(fù)雜疾病遺傳因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最早可測(cè)量的因素。 因此，從理論上講，遺傳分析是健康管理的有效組成部分。事實(shí)上，近期研究表明，我們對(duì)某些疾病遺傳機(jī)制的了解已可滿足建立多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）計(jì)算體系的需求，進(jìn)而通過(guò)多基因風(fēng)險(xiǎn)分析為個(gè)人健康和臨床應(yīng)用提供保證。

在此，我們回顧了遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)常見(jiàn)成人發(fā)病的復(fù)雜疾病的效用，重點(diǎn)關(guān)注導(dǎo)致發(fā)達(dá)國(guó)家人口死亡疾病的主要遺傳因素：如老年癡呆癥、癌癥（乳腺癌和前列腺癌）、冠心病和2型糖尿病。在此情況下，最近的研究將多基因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與可干預(yù)的臨床結(jié)局聯(lián)系起來(lái)，包括預(yù)防干預(yù)措施和篩查的優(yōu)化，疾病發(fā)病年齡的預(yù)測(cè)，受益于生活方式的改變，以及家族疾病風(fēng)險(xiǎn)的改變導(dǎo)致臨床決策的變化。我們首先概述了常見(jiàn)疾病的遺傳結(jié)構(gòu)，然后，我們描述了遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素如何結(jié)合起來(lái)產(chǎn)生PRSs，并回顧近期研究，證明了PRSs對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的作用，以及它們對(duì)早期疾病檢測(cè)、預(yù)防、治療干預(yù)和/或生命規(guī)劃的影響。我們描述了PRSs的一些局限性，以及在臨床和個(gè)人實(shí)用性方面的障礙，并為提高PRSs的預(yù)測(cè)能力、普遍性和實(shí)用性方面提供了潛在的未來(lái)發(fā)展方向。

常見(jiàn)病的遺傳性

疾病風(fēng)險(xiǎn)的基本組成通常分為遺傳易感因素、環(huán)境暴露因素和生活方式因素。在人群中，遺傳易感性對(duì)疾病易感性的相對(duì)貢獻(xiàn)可以通過(guò)疾病在該人群中的遺傳能力來(lái)量化?？蛇z傳性本身可以用幾種方式來(lái)定義，從數(shù)量遺傳學(xué)的角度來(lái)看—特別是當(dāng)它與全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中遺傳性的缺乏有關(guān)時(shí)—通常被定義為一個(gè)種群中表型變異的比例，可以用遺傳變異來(lái)解釋。這種可遺傳性的定義經(jīng)常被錯(cuò)誤地解釋為多少基因因素導(dǎo)致了任何一個(gè)個(gè)體的疾病發(fā)生。

遺傳性在人群和個(gè)體疾病風(fēng)險(xiǎn)中的解釋。雖然遺傳力與人口水平遺傳風(fēng)險(xiǎn)分層的理論極限有關(guān)，但它并不直接與個(gè)體遺傳信息的效用相關(guān)。為了進(jìn)一步說(shuō)明這一區(qū)別，將BRCA1和BRCA2檢測(cè)作為遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息效用的一個(gè)公認(rèn)的例子。在遠(yuǎn)親后代人群中，BRCA1和BRCA2基因的突變攜帶率遠(yuǎn)小于1%。因此，在人群水平上，由BRCA1和BRCA2突變引起的乳腺癌的遺傳力和總發(fā)病率都很低，約占所有乳腺癌病例的5%。然而，與普通人群中12%的終生風(fēng)險(xiǎn)相比，BRCA1和BRCA2的致病突變導(dǎo)致患乳腺癌的終生風(fēng)險(xiǎn)分別為65%和45%。換句話說(shuō)，盡管BRCA1和BRCA2變異解釋總的遺傳力較低，但BRCA1和BRCA2檢測(cè)可以鑒別那些絕對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群平均水平的一組個(gè)體。這些高危個(gè)體受益于量身定制的健康管理策略，其中可能包括更頻繁的疾病篩查或更激進(jìn)的干預(yù)措施。群體中對(duì)于遺傳性的解釋和風(fēng)險(xiǎn)傳遞給個(gè)體之間的區(qū)別等同于大量基因變異，這些變異累積可能無(wú)法解釋遺傳性的很大一部分，但可能向那些基因組富含風(fēng)險(xiǎn)等位基因的個(gè)體傳達(dá)臨床上有意義的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是考慮與其他臨床危險(xiǎn)因素結(jié)合使用。

對(duì)于一些常見(jiàn)的成人疾病，攜帶大量風(fēng)險(xiǎn)等位基因的高風(fēng)險(xiǎn)人群（約占總?cè)巳?0-20％）的多基因風(fēng)險(xiǎn)與常用臨床風(fēng)險(xiǎn)因素所代表的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)（圖1）。個(gè)體攜帶的基因變異和該個(gè)體的絕對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系由目標(biāo)疾病的潛在遺傳結(jié)構(gòu)決定，包括影響疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因變異的數(shù)量和頻率，每種基因變異對(duì)疾病易感性的影響程度，以及疾病在普通人群中的發(fā)病率。

圖1 臨床風(fēng)險(xiǎn)加基因風(fēng)險(xiǎn)等于總風(fēng)險(xiǎn)，CAD代表冠狀動(dòng)脈疾病

常見(jiàn)疾病的遺傳結(jié)構(gòu)。盡管最近的大規(guī)模遺傳研究和先進(jìn)的分析技術(shù)可以表明最合理的結(jié)構(gòu)，但大多數(shù)常見(jiàn)的成人疾病的遺傳結(jié)構(gòu)還未得到充分的研究。遺傳結(jié)構(gòu)通常被歸類為單基因和多基因，這意味著一個(gè)或多個(gè)基因的紊亂分別導(dǎo)致了個(gè)體中疾病的發(fā)生。對(duì)于常見(jiàn)的成人疾病，這種二元分類是一種源于現(xiàn)有的技術(shù)和研究設(shè)計(jì)的歷史產(chǎn)物，最適合于檢測(cè)罕見(jiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)（單基因的；基于家族的連鎖分析）與普通低風(fēng)險(xiǎn)（多基因的；通過(guò)GWAS）的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。

家族性高膽固醇血癥引起的冠狀動(dòng)脈疾病，癌癥的DNA修復(fù)缺陷，阿爾茨海默病中淀粉樣蛋白前體蛋白加工缺陷和青少年患者2型糖尿病。與BRCA1和BRCA2的例子一樣，對(duì)這些疾病的高風(fēng)險(xiǎn)變異進(jìn)行基因檢測(cè)（通常根據(jù)家族史），可以確定一部分高風(fēng)險(xiǎn)人群，如果有相關(guān)干預(yù)措施，他們可以從遺傳風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)中獲益。對(duì)于絕大多數(shù)沒(méi)有家族史（非家族性疾?。┳C據(jù)的人來(lái)說(shuō)，由于不準(zhǔn)確的家族病史、新生突變、家族規(guī)模小或性別特定的遺傳，可能會(huì)掩蓋高危變異的存在；然而，遺傳風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)來(lái)源通常來(lái)自更復(fù)雜的遺傳結(jié)構(gòu)組成部分。

多基因疾病的易感性?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，許多常見(jiàn)的成人疾病的絕大多數(shù)剩余遺傳性是由許多常見(jiàn)（MAF>5%）和低頻（MAF>0.5%和<5%）的基因變異介導(dǎo)的，這些變異可以各自產(chǎn)生小的影響，其中大部分可以通過(guò)全基因組基因分型得到。應(yīng)該指出的是，遺傳性統(tǒng)計(jì)模型是一個(gè)爭(zhēng)論激烈而積極的話題，在本綜述中無(wú)法完全解決，我們將讀者引向新發(fā)表的文獻(xiàn)。本綜述中的遺傳性估計(jì)報(bào)告與最大的歐洲血統(tǒng)評(píng)估人群有關(guān)，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。然而，最近大規(guī)模gwas（>100,000個(gè)人）的結(jié)果和許多常見(jiàn)成人疾病的測(cè)序工作繼續(xù)拓展我們對(duì)與疾病相關(guān)基因座數(shù)量的認(rèn)識(shí)，其相關(guān)性與遺傳模型一致，這表明一個(gè)無(wú)窮小或是全基因組的遺傳模型。在該模型中，非家族性疾病風(fēng)險(xiǎn)主要由大量具有較小累加效應(yīng)的常見(jiàn)遺傳變異（效應(yīng)大小的近似范圍（OR值）定義為?。?.0-1.5，中等：> 1.5，和中間：> 3.0），以及相對(duì)貢獻(xiàn)較小的家族性疾病已知相關(guān)基因中那些中等效應(yīng)的罕見(jiàn)變異共同驅(qū)動(dòng)而成的。

例如，最近一項(xiàng)關(guān)于冠狀動(dòng)脈疾病的大規(guī)模綜合性（包括插補(bǔ)）GWAS研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)疾病的遺傳性可能可以用小劑量效應(yīng)的常見(jiàn)變異來(lái)解釋。幾乎未發(fā)現(xiàn)具有中等或較大影響的低頻變異（OR值> 1.5），盡管該研究能夠很好地檢測(cè)出大多數(shù)此類關(guān)聯(lián)——插補(bǔ)可以驗(yàn)證絕大多數(shù)（~90%）但不是所有的低頻變體。同樣，最近一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病的大規(guī)模測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)到的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的頻譜與常見(jiàn)的多基因疾病模型一致，其中大部分遺傳性是由小效應(yīng)的常見(jiàn)變異造成的。同樣，盡管能夠很好地檢測(cè)到這種關(guān)聯(lián)，但幾乎未發(fā)現(xiàn)具有中等或較大影響的低頻風(fēng)險(xiǎn)變異。同時(shí)，在已知與家族性糖尿病相關(guān)的基因中觀察到富含中等效應(yīng)的罕見(jiàn)變異對(duì)2型糖尿病易感性的影響。類似的，最近一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌的大規(guī)模綜合GWAS發(fā)現(xiàn)，41％的家族性乳腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可以通過(guò)基因分型和插補(bǔ)捕獲的遺傳變異來(lái)解釋，同樣，盡管有足夠的能力檢測(cè)到這種關(guān)聯(lián)，但仍未檢測(cè)到中等影響的低頻變異。眾所周知，與家族乳腺癌相關(guān)的基因中具有中等效應(yīng)的罕見(jiàn)變異在乳腺癌的發(fā)病中起到重要的作用。在前列腺癌中也觀察到類似的遺傳結(jié)構(gòu)。最后，最近的研究表明，約70％至90％的晚發(fā)性阿爾茨海默病遺傳性可以通過(guò)GWAS中由基因分型和插補(bǔ)捕獲的遺傳變異進(jìn)行解釋，而外顯子芯片研究發(fā)現(xiàn)很少有證據(jù)表明低頻風(fēng)險(xiǎn)變異具有中等或更大的影響。此外，對(duì)聚集晚期老年癡呆癥的家庭進(jìn)行的測(cè)序研究，已經(jīng)確定了具有中度影響的罕見(jiàn)變異。

因此，來(lái)自統(tǒng)計(jì)模型的預(yù)測(cè)和綜合基因組研究的實(shí)證結(jié)果均支持了這樣的結(jié)論：許多常見(jiàn)的成人疾病的遺傳結(jié)構(gòu)由家族性結(jié)構(gòu)和非家族性結(jié)構(gòu)的疾病組成。其中，家族性結(jié)構(gòu)的疾病占疾病發(fā)病率的1-10%，與導(dǎo)致家族性疾病的一小組基因中高外顯率的罕見(jiàn)變異相關(guān)；而非家族性疾病主要由分布在整個(gè)基因組中的小效應(yīng)常見(jiàn)變異的累積所致，并結(jié)合那些已知能引起家族性疾病的基因中具有中等效應(yīng)的罕見(jiàn)變異。觀察到的多基因結(jié)構(gòu)與假設(shè)的遺傳結(jié)構(gòu)一致，這種結(jié)構(gòu)推動(dòng)了GWAS的設(shè)計(jì)—“常見(jiàn)疾病，常見(jiàn)變異”假說(shuō)， 假定造成特定人群中大多數(shù)疾病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳變異在多個(gè)人群中共享。迄今為止，研究結(jié)果僅僅表明許多變異的效果比最初預(yù)期的要小得多（方框1）。因?yàn)槿魏我环N常見(jiàn)的基因變異都無(wú)法對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效的分層，研究人員試圖同時(shí)利用多種變異來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的發(fā)展

在回顧那些支持多基因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效用的證據(jù)之前，我們簡(jiǎn)要地描述PRS本身的發(fā)展和評(píng)估。有關(guān)考慮PRS發(fā)展的詳細(xì)討論，特別是需要對(duì)臨床使用的PRS進(jìn)行適當(dāng)校準(zhǔn)，請(qǐng)參閱Chatterjee等人的深入研究。簡(jiǎn)而言之，PRS常被計(jì)算為個(gè)體攜帶的風(fēng)險(xiǎn)等位基因數(shù)量的加權(quán)總和，其中風(fēng)險(xiǎn)等位基因及其權(quán)重由基因座定義及其測(cè)量的效應(yīng)取決于全基因組關(guān)聯(lián)研究檢測(cè)。在某些情況下，比全基因組統(tǒng)計(jì)意義更低的閾值被用來(lái)提高或估計(jì)總體可預(yù)測(cè)性，通常以犧牲普遍性為代價(jià)。在其他情況下，可以重新校準(zhǔn)模型來(lái)說(shuō)明通常在發(fā)現(xiàn)群組中被夸大的效應(yīng)量的偏差，以解釋每個(gè)疾病相關(guān)基因座內(nèi)的多個(gè)連鎖變體，以重新估計(jì)感興趣的亞表型的效應(yīng)大小，或調(diào)整可能影響模型普遍性的種族或人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素。然而，最常見(jiàn)的方法是在文獻(xiàn)中報(bào)道的易感基因座上風(fēng)險(xiǎn)總和的簡(jiǎn)單方法，但可能沒(méi)有針對(duì)預(yù)測(cè)能力進(jìn)行優(yōu)化。對(duì)PRS效用的評(píng)估通常通過(guò)確定其是否可以結(jié)合臨床風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)將人群劃分為絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的差異程度足夠大的類別來(lái)驅(qū)動(dòng)臨床或個(gè)人決策（圖1）。

圖1

從歷史上看，基于GWAS的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用已經(jīng)根據(jù)其全面區(qū)分患病和非患病個(gè)體的能力進(jìn)行了可能不恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估，通常通過(guò)受試者工作特征曲線下的面積（AUC）來(lái)量化，畫一個(gè)真陽(yáng)性率（敏感性）對(duì)假陽(yáng)性率（特異性）的圖。AUC相當(dāng)于患病個(gè)體的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)病個(gè)體的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的總體概率；它沒(méi)有向任何單一個(gè)體或群體提供任何關(guān)于預(yù)測(cè)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的信息。換句話說(shuō)，AUC是一種最適合于診斷測(cè)試的人群水平指標(biāo)，其主要目的是將患病和非患病個(gè)體分離。然而，遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息的相關(guān)用例是預(yù)后，預(yù)測(cè)特定結(jié)果（例如疾病的發(fā)作）在每個(gè)個(gè)體或群體中發(fā)生的可能性（圖2）。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)分層與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的對(duì)比，兩種評(píng)估模型B要優(yōu)于A

雖然多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最終目標(biāo)可能是通過(guò)完整核算每個(gè)個(gè)體的疾病遺傳易感性而對(duì)整個(gè)人群進(jìn)行全面分層，但更現(xiàn)實(shí)和實(shí)際的目標(biāo)是根據(jù)遺傳因素與臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的結(jié)合確定疾病風(fēng)險(xiǎn)高的一部分人群。返回到BRCA1和BRCA2檢測(cè)示例來(lái)說(shuō)明這種差異。我們不認(rèn)為僅通過(guò)BRCA1和BRCA2檢測(cè)能夠全面地將所有女性的乳腺癌遺傳易感性分類，我們也不期望BRCA1和BRCA2檢測(cè)能夠完全識(shí)別出全部的乳腺癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)較高的女性。相反，我們期望BRCA1和BRCA2測(cè)試能夠識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)女性的一部分，當(dāng)然一些BRCA1或BRCA2突變檢測(cè)呈陰性的女性由于其他未檢測(cè)到的遺傳因素而可能具有較高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。我們不排除某些特殊情況下，由于一些無(wú)法衡量的保護(hù)性遺傳因素，一些BRCA1或BRCA2突變陽(yáng)性的女性實(shí)際上處于平均或低遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

同樣，PRSs的直接效用應(yīng)該根據(jù)多基因風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)“陽(yáng)性”個(gè)體的概率風(fēng)險(xiǎn)來(lái)判斷。個(gè)人層面的PRS值通常用于根據(jù)百分位數(shù)臨界值（即前1％，前10％等）將人群分為不同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，這就導(dǎo)致了每層的個(gè)體被分配了不同程度的概率風(fēng)險(xiǎn)。請(qǐng)注意，在每一層的個(gè)體中，風(fēng)險(xiǎn)并不是精確定義的，就像每個(gè)BRCA1或BRCA2陽(yáng)性個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)都沒(méi)有精確定義一樣。

將PRS檢測(cè)考慮為陽(yáng)性的閾值取決于傳遞給位于PRS層級(jí)界限上的個(gè)體的疾病風(fēng)險(xiǎn)概率水平，通常與其他臨床風(fēng)險(xiǎn)因素所傳遞的風(fēng)險(xiǎn)相結(jié)合，和與預(yù)期干預(yù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和收益之間的平衡（圖1）。一般來(lái)說(shuō)，如下所述，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)確定了適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)與利益閾值證明某些醫(yī)療干預(yù)措施的合理性—干預(yù)措施的侵入性或風(fēng)險(xiǎn)性越大，干預(yù)措施必須減輕的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)水平越高，以證明其干預(yù)措施應(yīng)用的合理性。

多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的效用

我們可以基于三種主要的干預(yù)措施對(duì)PRS效用進(jìn)行大致分類：基于PRS的治療干預(yù)（PRS在治療或預(yù)防疾病的干預(yù)措施選擇中所起的作用）; 基于PRS的疾病篩查（PRS在決策和疾病篩查的解釋中所起的作用）; 和基于PRS的生活規(guī)劃（即使在沒(méi)有可提供的預(yù)防措施的情況下PRS可提供的個(gè)人效用）。PRS的效用在很大程度上取決于疾病特異性和干預(yù)特異性風(fēng)險(xiǎn)以及益處之間相當(dāng)復(fù)雜的相互作用，使得普及變得困難。因此，我們回到關(guān)于發(fā)達(dá)國(guó)家中主要的遺傳性死亡原因的例子，以回顧支持PRS在這些干預(yù)類別中的作用的證據(jù)（圖3）。

圖3 多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)和收益

基于PRS的治療干預(yù)。對(duì)疾病的個(gè)體化管理是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的核心，通常會(huì)采用遺傳因素來(lái)實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療保健。最近關(guān)于冠狀動(dòng)脈疾病PRSs與預(yù)防性使用降膽固醇療法的研究證實(shí)了PRSs在優(yōu)先化治療干預(yù)方面的潛在效用。美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組指出，目前的指南，建議年齡在40到75歲之間有風(fēng)險(xiǎn)的人群開始使用低劑量至中等劑量的他汀類藥物預(yù)防首次心臟病發(fā)作（一級(jí)預(yù)防），風(fēng)險(xiǎn)人群包括至少一個(gè)心血管不良事件（肥胖，糖尿病，高血壓或吸煙）的風(fēng)險(xiǎn)因素和10年心臟不良事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)> 10％，或10年心臟不良事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為7.5-10％。在這種情況下，通過(guò)考慮他汀類藥物療法的潛在危害與益處來(lái)做出最終決定。然而，他汀類藥物的使用并非沒(méi)有爭(zhēng)議。作為心臟病發(fā)作的一級(jí)預(yù)防，服用他汀類藥物5年的100人中只有不到2人避免了心臟病發(fā)作或中風(fēng)，而100人中有1人因治療而患上糖尿病。其他專業(yè)學(xué)會(huì)推薦了替代指南，所有這些都包含了某種形式的臨床風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算，眾所周知，這種指導(dǎo)方法高估了絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。這種不確定性需要個(gè)性化的選擇來(lái)開始終生的他汀類藥物治療——這種不確定性已被證明可以通過(guò)使用冠狀動(dòng)脈疾病PRS來(lái)部分解決。

盡管冠狀動(dòng)脈疾病PRS并未顯著改善一般人群心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的整體分層，但結(jié)合臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，PRS可能會(huì)修改某些個(gè)體的預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)，使其綜合風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到或高于推薦開始進(jìn)行他汀類藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)（圖1）。為此，大量研究表明，冠狀動(dòng)脈疾病PRS是有效的，不需要考慮家族病史，可用于鑒定一些從開始使用他汀類藥物治療中獲益更多的高危人群。 Mega等和Natarajan等表明，在冠狀動(dòng)脈疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)最高的五分之一患者中，冠狀動(dòng)脈不良事件的風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比）增加約30％；一旦開始他汀類藥物治療進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，這些患者的心臟病發(fā)作或冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)死亡的10年風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低約45％。中度多基因風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體（60％位于五分之二至五分之四風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體）的結(jié)果不同，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低約25％，而遺傳風(fēng)險(xiǎn)最低的五分之一的個(gè)體沒(méi)有或幾乎沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)益處。同樣地，Tikkanen 等和Ripatti 等研究顯示，冠狀動(dòng)脈疾病PRS導(dǎo)致約12%的個(gè)體從總體中等風(fēng)險(xiǎn)類別重新分類為高風(fēng)險(xiǎn)類別，從而轉(zhuǎn)化為更強(qiáng)的他汀類藥物使用建議。此外，當(dāng)他們被告知有冠狀動(dòng)脈疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，遺傳風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體更有可能開始并堅(jiān)持他汀類藥物治療。最后，新發(fā)表的文獻(xiàn)表明，全基因組PRS可以識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)增加400%的前2.5%的個(gè)體，這相當(dāng)于與家族性高膽固醇血癥相關(guān)的不良冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)，這將導(dǎo)致積極的降膽固醇治療建議。

基于PRS的疾病篩查。研究結(jié)果也證實(shí)了PRSs在癌癥疾病篩查中的應(yīng)用。美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組指出，目前的指導(dǎo)方針建議對(duì)50歲以上的婦女開始兩年一次的乳房x光檢查，并考慮到在40歲至49歲之間開始進(jìn)行乳房x光檢查的個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)因素。這一基于年齡的標(biāo)準(zhǔn)是由不同年齡點(diǎn)乳腺癌的平均年齡風(fēng)險(xiǎn)和假陽(yáng)性乳房x光檢查結(jié)果造成的損害風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡來(lái)定義的。基于這一風(fēng)險(xiǎn)-收益閾值，乳腺癌PRS結(jié)合已知的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)有16%的人可以在40歲時(shí)做出明智的決定開始篩查，因?yàn)樗麄兊娘L(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了平均50歲的風(fēng)險(xiǎn)。另外，32%的人可能會(huì)推遲篩查，因?yàn)樗麄?0歲時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)低于平均40歲時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。在結(jié)直腸癌中也有類似的結(jié)果，在這種情況下，基于PRS的推薦建議PRS最高的百分之十的個(gè)體在42歲，而PRS最低的百分之十的個(gè)體在52歲時(shí)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。

PRSs還可以幫助解釋高假陽(yáng)性率的篩查試驗(yàn)，其中前列腺癌篩查是最臭名昭著的。美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組建議不要進(jìn)行前列腺特異性抗原(PSA)篩查，因?yàn)閷?duì)良性疾病的誤報(bào)和過(guò)度治療所造成的危害大于其益處。前列腺癌是相當(dāng)普遍的疾病，九分之一的男性在其一生中都會(huì)患這種疾病，這使得這個(gè)建議變得復(fù)雜。然而，侵襲性疾病導(dǎo)致的死亡并不常見(jiàn)，約占被診斷為前列腺癌的男性的1%。盡管大多數(shù)前列腺癌是良性的，前列腺癌仍然是男性癌癥死亡的第二大原因，而且即使最初發(fā)現(xiàn)的時(shí)候是低風(fēng)險(xiǎn)疾病，往往也會(huì)發(fā)展成需要治療的疾病。前列腺癌PRS已被證明有助于識(shí)別疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高的男性，他們從PSA檢測(cè)中獲得更大的風(fēng)險(xiǎn) - 收益平衡。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)PSA測(cè)試檢測(cè)侵襲性前列腺癌的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值在遺傳風(fēng)險(xiǎn)最高的5%人群中約為25%，而在普通人群中約為12.5%。PRS評(píng)分在前50％的個(gè)體占所有侵襲性前列腺癌病例的76％，前20％的個(gè)體占42％。重要的是，前列腺癌PRS并不特定于侵襲性疾病，因此其用于優(yōu)先PSA篩查的用途僅解決了假陽(yáng)性PSA檢測(cè)的問(wèn)題，而不是過(guò)度治療良性疾病。使用額外的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素和作為平衡競(jìng)爭(zhēng)的個(gè)體的健康風(fēng)險(xiǎn)的積極監(jiān)測(cè)計(jì)劃可能有助于確定治療是否必要。因此，PRS有可能優(yōu)先為前列腺癌高危人群進(jìn)行篩查，并對(duì)陽(yáng)性檢測(cè)后采取的行動(dòng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖稍儭?/span>

基于PRS的生活規(guī)劃。最后，即使在缺乏預(yù)防性篩查和治療干預(yù)的情況下，PRSs也可能有價(jià)值。對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病，遺傳風(fēng)險(xiǎn)最高的五分之一人群可以通過(guò)保持最佳的生活方式習(xí)慣來(lái)抵消大部分的風(fēng)險(xiǎn)，從而將總體患病風(fēng)險(xiǎn)降低近一半。對(duì)于乳腺癌，如果遺傳風(fēng)險(xiǎn)最高的十分之一的女性優(yōu)先選擇健康的生活方式，估計(jì)可避免20%所有可預(yù)防的乳腺癌病例的發(fā)生。從理論上講，讓高危人群清楚地了解疾病易感性的知識(shí)，強(qiáng)調(diào)健康行為的益處，將是推動(dòng)和維持行為改變的眾多有效工具之一。阿爾茨海默病是一個(gè)更有趣的案例，因?yàn)殛P(guān)于生活方式的選擇是否可以減輕阿爾茨海默病的發(fā)作有一些爭(zhēng)論。阿爾茨海默病的PRS最近被證明能夠顯著地按照患者發(fā)病的平均年齡進(jìn)行分層。處于前四分位的PRS患者平均發(fā)病年齡為75歲，而處于后四分位的患者平均發(fā)病年齡為95歲。阿爾茨海默病受一種強(qiáng)烈的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素——APOE狀態(tài)的影響。然而，即使通過(guò)將分析限制于對(duì)APOE-ε3等位基因純合的個(gè)體來(lái)消除該因子的影響，疾病發(fā)作的平均年齡的差異在遺傳風(fēng)險(xiǎn)的頂部與底部十分位數(shù)中仍為10年。盡管健康行為的采用可能不會(huì)影響阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，但這些信息可以為財(cái)務(wù)、法律和護(hù)理規(guī)劃提供信息。

展望

PRS效用的障礙和警告?；赑RSs的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開始顯示出其可識(shí)別出可能受益于預(yù)防性行動(dòng)的部分人群的能力。然而，將PRSs應(yīng)用于實(shí)踐仍然存在許多科學(xué)、臨床和社會(huì)障礙。雖然我們將高風(fēng)險(xiǎn)變異的效用與累積多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行了比較，但通過(guò)多基因確定個(gè)體水平風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與家族性疾病遺傳檢測(cè)確定的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體相比存在更大的不確定性。這種不確定性的一個(gè)主要組成部分是由于高風(fēng)險(xiǎn)變異的詢問(wèn)通常涉及直接因果變異的鑒定，而多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能包含與因果遺傳因子不完全相關(guān)的變異。這導(dǎo)致在評(píng)估整合進(jìn)PRS中的每個(gè)個(gè)體變異相關(guān)的效應(yīng)量時(shí)存在一些不確定性，并且降低了在所研究的群體之外的群體中進(jìn)行PRS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的普遍性。這個(gè)問(wèn)題在從歐洲血統(tǒng)人群（大多數(shù)GWAS所應(yīng)用的人口）到非洲血統(tǒng)人群的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可轉(zhuǎn)移性方面最為明顯。

人們很容易將缺失的遺傳性（遺傳風(fēng)險(xiǎn)的未知成分）作為多基因風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)特有的另一個(gè)不確定因素。然而，這一論點(diǎn)依賴于確定性家族性疾病變異與多基因風(fēng)險(xiǎn)概率之間一個(gè)看似錯(cuò)誤的二分法。事實(shí)上，最近的證據(jù)表明，家族性突變患病風(fēng)險(xiǎn)也是有概率范圍的，也受多基因風(fēng)險(xiǎn)的影響。例如，BRCA1或BRCA2突變攜帶者乳腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)受已知多基因危險(xiǎn)因素的顯著影響，其效應(yīng)量大小與BRCA1或BRCA2突變攜帶者和非攜帶者一致但略小。已知的多基因風(fēng)險(xiǎn)因子的累積影響足以改變BRCA1和BRCA2突變攜帶者的總體絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)水平，從而改變?nèi)榉縳射線篩查建議。例如，位于乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)最低與最高PRS十分位數(shù)的BRCA1攜帶者在50歲時(shí)患乳腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為21％和39％，而在年齡80歲時(shí)患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為56％和75％。同樣，BRCA1攜帶者在80歲時(shí)患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)在7%到26%之間，BRCA2攜帶者在前列腺癌PRS的第5百分位數(shù)和第95百分位數(shù)之間的風(fēng)險(xiǎn)在19%到61%之間。此外，還有一些已知的與多基因疾病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)的多基因因子專門修飾BRCA1和BRCA2突變攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，家族性高膽固醇血癥患者的多基因風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)顯著改變其心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于通過(guò)測(cè)量的高風(fēng)險(xiǎn)變異或多基因因素確定的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體來(lái)說(shuō)，由于未經(jīng)測(cè)量的遺傳因素而導(dǎo)致的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)的不確定性水平可能不會(huì)更大。由高風(fēng)險(xiǎn)變異鑒定的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的總體絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于多基因因素所賦予的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這只是根據(jù)可用干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)與利益的平衡，轉(zhuǎn)化為可以對(duì)這些個(gè)體做出的不同建議。然而，應(yīng)該注意的是，對(duì)于家族性與多基因遺傳易感性的疾病，疾病表現(xiàn)，嚴(yán)重程度和可用的治療干預(yù)都可能存在差異。

PRS效用的其他障礙包括醫(yī)生和公共教育對(duì)多基因風(fēng)險(xiǎn)的解釋，特別是在理解各種動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)方面。最近對(duì)運(yùn)動(dòng)能力，飲食建議和其他方面未經(jīng)證實(shí)的遺傳檢測(cè)的趨勢(shì)可能使非專家難以區(qū)別于上述經(jīng)驗(yàn)證的方法。由于早期的商業(yè)化努力，醫(yī)生和公眾輿論可能會(huì)對(duì)那些有效用的檢測(cè)產(chǎn)生負(fù)面偏見(jiàn)。缺乏信任可能會(huì)影響PRS的使用方式。例如，為了通過(guò)使用PRS提高臨床實(shí)踐的效力和效率，較低的多基因和臨床風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體及其醫(yī)生可能需要延遲篩查或決定不采取治療干預(yù)，而與由于總體風(fēng)險(xiǎn)增加而應(yīng)該加速篩查和治療干預(yù)的推薦相比，這種建議更具挑戰(zhàn)性。此外，必須制定有效地向醫(yī)生和個(gè)人傳達(dá)風(fēng)險(xiǎn)信息的策略，并且可以針對(duì)不同的目標(biāo)受眾進(jìn)行定制，特別是當(dāng)其目的是推動(dòng)預(yù)防行為的采用時(shí)。PRS信息以焦慮，宿命論思想或采用虛假安全感的形式產(chǎn)生的對(duì)社會(huì)心理學(xué)的不良影響必須被視為這種傳播策略的一部分。這些擔(dān)憂已被證明是輕微的86-88，但隨著模型的不斷改進(jìn)到能夠傳達(dá)相當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)水平的程度，那時(shí)的PRS結(jié)果可能會(huì)變得更加驚人。隨著PRS評(píng)估的不斷發(fā)展，需要加強(qiáng)對(duì)基因歧視的保護(hù)，以鼓勵(lì)采用這種方法。最后，應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)檢驗(yàn)PRS的臨床效用。

未來(lái)發(fā)展方向。 PRS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的實(shí)用性目前受其簡(jiǎn)單性的限制。未來(lái)的發(fā)展可以考慮多種研究方向，以提高其全面性，減少不確定性并提高普遍性。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)溝通，開發(fā)方法以在個(gè)體水平上傳達(dá)與遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)的不確定性將是有用的，尤其是包含由測(cè)量和未測(cè)量因素產(chǎn)生的不確定性的方法。例如，統(tǒng)計(jì)模型17可用于預(yù)測(cè)尚未鑒定的GWAS位點(diǎn)的預(yù)期等位基因頻率和效應(yīng)量，以通過(guò)包括這些當(dāng)前未測(cè)量因子的PRS估計(jì)個(gè)體的未來(lái)遺傳風(fēng)險(xiǎn)的分布。重要的是，我們預(yù)計(jì)由于未來(lái)的基因發(fā)現(xiàn)而導(dǎo)致重新分類的風(fēng)險(xiǎn)不大，特別是考慮到缺乏中等或較大影響的低頻風(fēng)險(xiǎn)變異。對(duì)于個(gè)人層面的決策，量化這種不確定性將是一個(gè)需要考慮的重要組成部分。為了提高全面性和減少不確定性，需要綜合家族風(fēng)險(xiǎn)和多基因風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這將有助于減輕家族風(fēng)險(xiǎn)或多基因檢測(cè)陰性可能傳達(dá)的虛假安全感相關(guān)的一些但并非所有的問(wèn)題，并且將改善家族風(fēng)險(xiǎn)和多基因遺傳檢測(cè)方式。通過(guò)使用全基因組預(yù)測(cè)模型而不是僅限于GWAS顯著性變異的模型，也可以提高全面性，盡管這也會(huì)導(dǎo)致對(duì)普遍性的進(jìn)一步擔(dān)憂。最終，應(yīng)該開發(fā)出更加動(dòng)態(tài)的方法來(lái)估計(jì)個(gè)體遺傳變異相關(guān)的效應(yīng)，給出個(gè)體的遺傳，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素背景。一種解決方案是為每種疾病開發(fā)多個(gè)模型，以適應(yīng)不同的使用情況——甚至在測(cè)量同一事件在不同情況下的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)也是如此。例如，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，生活方式和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的預(yù)后價(jià)值的平衡在整個(gè)生命周期中都會(huì)發(fā)生變化，應(yīng)予以考慮。最后，鑒于機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能的進(jìn)步，通過(guò)這些技術(shù)擴(kuò)展PRS模型可能是解決遺傳因素的變化影響及其與其他預(yù)后因素相互作用的更實(shí)際的解決方案，盡管這些技術(shù)用于遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與其自身的問(wèn)題相關(guān)聯(lián)，包括有效訓(xùn)練這些模型所需的大規(guī)模數(shù)據(jù)集的大小以及解釋黑匣子解決方案的困難。最終，我們認(rèn)為，我們知識(shí)的積累和公共興趣的爆炸式增長(zhǎng)使我們達(dá)到了一個(gè)臨界點(diǎn)，此時(shí)應(yīng)該進(jìn)行大規(guī)模研究來(lái)證明多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的效用。