90%的OvC為上皮性卵巢癌（EOCs），主要分為Ⅰ型和Ⅱ型兩個(gè)亞型，Ⅰ型由子宮內(nèi)膜樣、粘液樣、透明細(xì)胞和低級(jí)別漿液性卵巢癌組成，Ⅱ型包括高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOCs），屬于組織學(xué)優(yōu)勢(shì)亞型。DNA修復(fù)系統(tǒng)的蛋白由150多個(gè)基因編碼并具有典型特征，OvC涉及六個(gè)途徑：其中同源重組修復(fù)（HR）缺陷、非同源末端連接（NHEJ）、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）、堿基切除修復(fù)（BER）和核苷酸切除修復(fù)（NER）主要與OvC起源、發(fā)病機(jī)制和對(duì)化療的反應(yīng)相關(guān)，而損傷直接修復(fù)與OvC的關(guān)系研究較少。相關(guān)研究表明，所有DNA修復(fù)通路都參與了卵巢癌的發(fā)生（見(jiàn)圖1）。位于G1/S檢查點(diǎn)的DNA損傷修復(fù)主要通過(guò)NHEJ、BER、NER途徑；S期檢查點(diǎn)的DNA損傷修復(fù)通過(guò)MMR、HR、NHEJ、BER等途徑；G2/M檢查點(diǎn)的DNA損傷修復(fù)途徑主要為NHEJ、BER和HR。

圖1 DNA修復(fù)途徑及其在細(xì)胞生物學(xué)中的意義

從分子分型來(lái)看，臨床上最常見(jiàn)的侵襲性II型卵巢癌（主要是HGSOC）的典型特征是TP53的體細(xì)胞突變、染色體不穩(wěn)定和經(jīng)常出現(xiàn)的同源重組（HR）缺陷。HGSOC中有96%的病例發(fā)生TP53突變，其中約50%的腫瘤由于胚系和體細(xì)胞BRCA突變、BRCA表觀失活和DNA修復(fù)基因異常而表現(xiàn)出HR缺陷。約10-20%的上皮性卵巢癌（EOC）的危險(xiǎn)因素是BRCA1/2胚系突變。I型EOC包括低級(jí)別漿液性和粘液性卵巢癌，通常發(fā)生KRAS和BRAF突變，還有ARID1A、CTNNB1、PIK3CA、PTEN基因突變。與EOC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因還包括BRIP1、RAD50、RAD51C、RAD51D、BARD1、CHEK2、MRE11A、PALB2、ATM。

HR是一種重要的高保真DNA修復(fù)途徑，可對(duì)DNA缺口（gaps）、DNA雙鏈斷裂（DSBs）和DNA鏈間交聯(lián)等復(fù)雜DNA損傷進(jìn)行修復(fù)，具有模板依賴(lài)性（見(jiàn)圖2）。大約50％的HGSOC中存在HR通路缺陷，OvC患者的HR缺陷主要是由高外顯率易感基因BRCA1/2的胚系和體細(xì)胞突變驅(qū)動(dòng)的。BRCA1和BRCA2蛋白在DBSs修復(fù)中發(fā)揮重要作用，BRCA1和BRCA2基因突變與遺傳性乳腺癌和OvC的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。研究表明，與非攜帶者相比，BRCA1/2突變攜帶者的生存率顯著提高，可能部分與他們對(duì)鉑類(lèi)化療的敏感性增強(qiáng)有關(guān)。非攜帶者的五年生存率為36％，BRCA1和BRCA2突變攜帶者的5年生存率分別為44％和52％。HR缺乏的OvC患者接受鉑類(lèi)化療后表現(xiàn)出顯著較高的反應(yīng)率和延長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

圖2 同源重組（Homologous recombination）

注：粗體代表OvC中的基因改變，紅星代表OvC治療的靶點(diǎn)（PARP抑制劑），紫星代表檢查點(diǎn)抑制劑。

此外，RAD51C和RAD51D突變與EOC的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可用于常規(guī)臨床基因檢測(cè)。RAD51同源基因被認(rèn)為是中度外顯的OvC易感基因，約占OvC病例的1%。PALB2和BRIP1是HR的另外兩個(gè)重要成員，PALB2與BRCA2、BRCA1和DDR家族的幾個(gè)成員相互作用，BRIP1具有ATP酶和解旋酶活性，可增加OvC的易感性。

NHEJ是DNA DSBs最有效的修復(fù)途徑。與HR不同，DNA損傷直接連接而無(wú)需同源模板。由于不需要姊妹染色單體（在S期和G2期可用），NHEJ可貫穿于整個(gè)細(xì)胞周期（見(jiàn)圖3）。NHEJ涉及的胚系突變與嚴(yán)重的免疫缺陷、發(fā)育異常、基因組不穩(wěn)定以及不同的癌癥類(lèi)型有關(guān)，例如白血病、膀胱癌。XRCC4和LIG4是與OvC相關(guān)的NHEJ通路的兩個(gè)成員，XRCC4的高表達(dá)與OvC患者的不良預(yù)后相關(guān)；LIG4是NHEJ中的一種必需蛋白，與XRCC4形成復(fù)合物，目前沒(méi)有充足的證據(jù)證明LIG4與OvC的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后相關(guān)。

圖3 非同源末端連接（Non-Homologous End-Joining）

注：粗體代表OvC中的基因改變。

除BRCA1和BRCA2突變外，MMR缺陷是遺傳性O(shè)vC的最常見(jiàn)致病因素。MMR系統(tǒng)可以糾正DNA復(fù)制或重組過(guò)程中產(chǎn)生的DNA堿基錯(cuò)配或插入/缺失，如圖4所示。MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的胚系突變或MSH2表達(dá)缺失可能導(dǎo)致Lynch綜合征（也稱(chēng)為遺傳性非息肉病結(jié)直腸癌），該綜合征患者發(fā)生OvC的累積風(fēng)險(xiǎn)為6-12%。由于DNA MMR失活而出現(xiàn)的特征分子標(biāo)記稱(chēng)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。OvC患者中MSI的發(fā)生率約為2-20%，主要涉及子宮內(nèi)膜樣（19.2%）、粘液樣（16.9%）、透明細(xì)胞（11.2%）和漿液性（7.9%）亞型。

圖4 錯(cuò)配修復(fù)（Mismatch Repair）

注：粗體代表OvC中的基因改變。

BER是DNA修復(fù)機(jī)制的重要組成部分，負(fù)責(zé)修復(fù)由內(nèi)源性（代謝產(chǎn)物）和外源性（輻射、化學(xué)物質(zhì)、藥物）損傷引起的堿基損傷（烷基化、氧化、脫氨、脫嘌呤或單鏈斷裂（SSBs））。BER由DNA糖基化酶、APE1、POLB、FEN1和LIG1（或LIG3）幾個(gè)部分組成，還有PARP1或XRCC1（見(jiàn)圖5）。

圖5 堿基切除修復(fù)（Base Excision Repair）

注：粗體代表OvC中的基因改變，紅星代表OvC治療中考慮治療干預(yù)措施（PARP抑制劑）。

NER可識(shí)別出大的DNA雙鏈螺旋扭曲和DNA化學(xué)改變，主要包括紫外光產(chǎn)物、多環(huán)芳香烴、芳香族胺、鉑化產(chǎn)物等（見(jiàn)圖6）。NER途徑中幾種蛋白質(zhì)的缺乏與三種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳綜合征有關(guān)，Cockayne綜合征，著色性干皮病和光敏形式的硫營(yíng)養(yǎng)不良。一項(xiàng)研究對(duì)89例OvC患者和356例對(duì)照人群中NER基因（包括XPA、XPC、XPD/ERCC2、XPF/ERCC4、XPG和ERCC1）的17個(gè)SNP進(jìn)行分析，結(jié)果表明ERCC1、XPC和XPD/ERCC2可能與OvC的易感性有關(guān)。

圖6 核苷酸切除修復(fù)（Nucleotide Excision Repair）

注：粗體代表OvC中的基因改變，紅星代表OvC治療中考慮治療干預(yù)措施（PARP抑制劑）。

與其他DNA修復(fù)機(jī)制不同，直接修復(fù)是一種相對(duì)簡(jiǎn)單的方法，可去除一些DNA和RNA修飾。堿基損傷在單一酶反應(yīng)中被消除，不用切斷DNA或切除堿基，可實(shí)現(xiàn)無(wú)差錯(cuò)修復(fù)（見(jiàn)圖7）。最常見(jiàn)的修飾包括由表觀遺傳機(jī)制引起的DNA烷基化損傷或RNA甲基化。

圖7 直接修復(fù)（Direct Repair）

注：粗體代表OvC中的基因改變。

OvC的一線治療以手術(shù)為主，其次是鉑衍生物和紫杉類(lèi)藥物（通常是卡鉑+紫杉醇）聯(lián)合治療。然而， 70-85%的患者會(huì)在初期緩解后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性O(shè)vC的中位生存期為12-24個(gè)月。目前，新的治療方法直接針對(duì)分子靶點(diǎn)和信號(hào)通路，例如抗血管生成劑（如貝伐單抗或帕唑帕尼），生長(zhǎng)因子信號(hào)抑制劑，葉酸受體抑制劑，AKT信號(hào)抑制劑，免疫治療方法和PARP抑制劑（PARPi）。DNA修復(fù)靶向藥已成為OvC的主流治療選擇，其目的在于檢測(cè)DNA損傷，協(xié)調(diào)DNA修復(fù)，啟動(dòng)信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激活，觸發(fā)細(xì)胞凋亡（見(jiàn)表1）。

表1基于DNA修復(fù)通路的卵巢癌靶向藥研究進(jìn)展

雖然新的治療策略不斷涌現(xiàn)，OvC的長(zhǎng)期療效仍不能令人滿意（五年生存率30％~50％不等）。研究表明，DNA修復(fù)機(jī)制與OvC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、疾病特征以及療效預(yù)測(cè)有關(guān)。DDR與DNA修復(fù)系統(tǒng)的功能狀態(tài)決定腫瘤的發(fā)生，并影響化療療效和預(yù)后。DNA修復(fù)通路基因的高通量遺傳圖譜使我們能夠鑒定和篩選與OvC預(yù)后和療效相關(guān)的關(guān)鍵基因（見(jiàn)圖8和表2）。

圖8 卵巢癌（OvC）相關(guān)DNA修復(fù)途徑的關(guān)鍵基因

表2 DNA修復(fù)系統(tǒng)關(guān)鍵基因?qū)β殉舶┻z傳易感性、預(yù)后和靶向治療的影響

參考文獻(xiàn)：

Tomasova K, Cumova A, et al. DNA Repair and Ovarian Carcinogenesis: Impact on Risk, Prognosis and Therapy Outcome. Cancers （Basel）. 2020 Jun 28;12（7）:E1713.