近日，《The American Journal of Human Genetics》期刊上發(fā)表了題為“The genetic architecture of pediatric cardiomyopathy”的文章。為了了解原發(fā)性兒童心肌病的遺傳因素，研究人員對528名心肌病兒童進行了外顯子組測序，在32%的受累個體中確定了遺傳原因。因此，確定了有關兒童心肌病遺傳結構的重要信息，并支持兒童臨床基因檢測的建議，同時說明了年齡、血統(tǒng)和亞表型在遺傳結構上的差異，并為調查多基因貢獻的大型研究提供了理論依據。

為了了解原發(fā)性兒童心肌病的遺傳因素，研究人員對528名心肌病兒童進行了外顯子組測序。利用臨床解釋指南和與心肌病相關的靶向基因，在32%的受累個體中確定了遺傳原因。心肌病亞表型因血統(tǒng)、診斷年齡和家族史而不同。小于1歲的嬰兒不太可能有分子診斷（p<0.001）。通過使用一組1703個候選基因和信息學工具，在56%的受累個體中發(fā)現了罕見和有害的變異。與兩個獨立的對照組，即千人基因組計劃（p<0.001）和SPARK親本對照組（p<1×10-16）相比，研究人員發(fā)現受累個體的有害變異負荷顯著。當按血統(tǒng)、變異類型和亞表型進行分層時，心肌病變異負荷仍顯著，強調了理解這些因素對遺傳結構貢獻的重要性。這一發(fā)現中候選基因的富集表明心肌病亞表型特異性病因和表現形式的多基因機制。這些結果確定了有關兒童心肌病遺傳結構的重要信息，并支持兒童臨床基因檢測的建議，同時說明了年齡、血統(tǒng)和亞表型在遺傳結構上的差異，并為調查多基因貢獻的大型研究提供了理論依據。

圖1. 外顯子組測序的診斷率

注：（A-C）對37個已知心肌病相關基因的外顯子組數據進行篩選，并根據臨床指南對變異進行分類，以確定致病或可能致病變異，這些變異的存在被認為是陽性結果。

（A）總診斷率。（B）按血統(tǒng)劃分的診斷率。（C）按心肌病亞型劃分的1歲以下嬰兒（灰色條）和較大兒童（黑色條）的診斷率。每個年齡組的參與人數顯示在每條下方。

DCM，擴張型心肌??；HCM，肥厚型心肌?。籐VNC，左室致密化不全；PCM，兒童心肌?。籖CM，限制型心肌病。

圖2. 心臟發(fā)現基因的變異負荷分析顯示，兒童心肌病隊列中的變異負荷富集

注：（A）變異負荷，以具有有害變異的樣本的百分比表示，按表型劃分，包括共識、ClinVar、不耐受和組合基因集。百分比顯示在每條的上方，個體數量顯示在x軸的括號中。

（B）按血統(tǒng)和表型劃分的共識、ClinVar、不耐受和組合基因集的變異負荷。PCM參與者與千人基因組（1000G）數據進行比較。

Combined，出現在共識、ClinVar、錯義不耐受或功能缺失不耐受的基因列表中的基因。

DCM，擴張型心肌?。籋CM，肥厚型心肌??；LoF，功能缺失；LVNC，左室致密化不全；PCM，兒童心肌??；RCM，限制型心肌病。

*兒童心肌病和千人基因組（1000G）之間負荷存在顯著差異（p<0.001）。

總之，這項針對北美原發(fā)性PCM兒童的多位點研究表明，雖然從原發(fā)性成人心肌病遺傳學研究中確定的基因具有臨床價值，但仍有改進的空間。具體而言，該研究結果表明，擴大包括嬰兒和非歐洲血統(tǒng)個體在內的更多樣化的研究人群，將對提高診斷性基因檢測的診斷率至關重要。此外，罕見的有害變異負荷的增加表明需要考慮額外的基因以及多基因遺傳模型。研究人員期望這一龐大的兒科隊列將為兒科醫(yī)生提供所需的證據，以支持廣泛的臨床基因檢測和研究人員檢驗新基因貢獻的機會。