基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步正在對(duì)臨床產(chǎn)生重大影響。基因測(cè)序帶來(lái)了更豐富的檢測(cè)手段，但也增加了不確定性，其中許多結(jié)果可能對(duì)一個(gè)人或一個(gè)家庭的多個(gè)成員產(chǎn)生影響。隨著測(cè)序速度和準(zhǔn)確性的提高，以及大眾對(duì)基因檢測(cè)技術(shù)的認(rèn)識(shí)理解，基因檢測(cè)診斷越來(lái)越多地影響著臨床決策與診斷方案。基因檢測(cè)正對(duì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生著重大影響。本文給大家介紹2019年發(fā)表于Clinical Science雜志的一篇綜述：“Recent developments in genetic/genomic medicine”。
新的疾病候選基因的發(fā)現(xiàn)對(duì)診斷的影響： 基因檢測(cè)技術(shù)已成為一個(gè)強(qiáng)大的診斷工具。例如：Deciphering Developmental Disorders項(xiàng)目招募了1133個(gè)進(jìn)行了各種檢測(cè)后仍未能夠確診疾病的患者家庭，在進(jìn)行了外顯子測(cè)序后，有40%的患者得到確診（表1）。 表 1 通過(guò)外顯子測(cè)序檢測(cè)致病突變確診的患者人數(shù) 基因檢測(cè)技術(shù)作為臨床診斷手段，對(duì)臨床治療方案也有重要的指導(dǎo)意義。有案例表明：一名年輕女性從童年開(kāi)始就存在感官方面的疾病，隨后開(kāi)始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并且病情不斷加重，以至需要在重癥監(jiān)護(hù)下生活。在嘗試了各種治療方案后，最后進(jìn)行了外顯子測(cè)序分析，并診斷為吡哆醇依賴性癲癇。此類癲癇通常會(huì)在生命的最初幾個(gè)月內(nèi)發(fā)作，因此這一病情在之前沒(méi)有被確診。基于這一診斷結(jié)果，她開(kāi)始用吡哆醇(維生素B6)治療，而且取得了很好的治療效果，戒掉了所有的抗癲癇藥物，并能夠恢復(fù)正常生活。 故事鏈接：https://wessexahsn.org.uk/videos/show/228 檢測(cè)敏感性提高帶來(lái)的負(fù)面效應(yīng)：增加了檢測(cè)臨床意義的不確定性 通過(guò)基因組測(cè)序檢測(cè)到的變異會(huì)導(dǎo)致患罕見(jiàn)疾病的概率降低。例如，千人基因組計(jì)劃研究結(jié)果表明，通常人類基因組與參考基因組有410-500萬(wàn)個(gè)位點(diǎn)不同（表2）。這些變異中大多數(shù)都是完全良性的，有些可能會(huì)對(duì)各種常見(jiàn)疾病產(chǎn)生微小的影響，極少數(shù)可能會(huì)在個(gè)人或其子女中導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。 表 2 不同人群個(gè)人基因組中變異分類統(tǒng)計(jì) 不同的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)相同變異的解釋也有相當(dāng)大的差異。一項(xiàng)研究比較了9個(gè)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的變異分類：在使用相同指南的前提下，所有實(shí)驗(yàn)室對(duì)變異解讀結(jié)果一致的僅占34%，解讀結(jié)果完全不同的變異達(dá)到22%，以至于得出了不同的醫(yī)療干預(yù)措施的結(jié)果（圖1）。 圖 1 不同實(shí)驗(yàn)室對(duì)變異解讀結(jié)果的一致性 因此，在評(píng)估變異導(dǎo)致的疾病時(shí)，考慮臨床情況是否符合非常重要，不正確(或不確定)的解釋會(huì)對(duì)患者及其家庭產(chǎn)生很大的影響。下面舉一個(gè)臨床案例：一名十幾歲男孩的猝死被歸因于長(zhǎng)QT綜合征，在此基礎(chǔ)上，活著的弟弟也被診斷為長(zhǎng)QT綜合征。這位健在的弟弟植入了植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器。同時(shí)，通過(guò)基因檢測(cè)，超過(guò)24名親屬被診斷為長(zhǎng)QT綜合征，但他們臨床表現(xiàn)都正常。然而，對(duì)樣本尸檢發(fā)現(xiàn)，死亡的男孩具有與長(zhǎng)QT綜合征不一致的心臟特征，并且也沒(méi)有在更多的家族成員中發(fā)現(xiàn)KCNQ1基因突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在DES基因中有一個(gè)明顯的致病變異，而DES基因是一個(gè)與心肌病相關(guān)的基因。 和患者溝通的不確定性 檢測(cè)敏感性提高意味著可能檢測(cè)到更多的變異，其中有很多與患者臨床表現(xiàn)無(wú)關(guān)的變異，但可能在其他方面影響他們的健康，如何處理這些信息成了一個(gè)必須面對(duì)的難題。2013年，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)建議，在進(jìn)行臨床測(cè)序時(shí)，應(yīng)檢測(cè)并報(bào)告56個(gè)“醫(yī)學(xué)上可操作”的相關(guān)基因中的致病突變，在有預(yù)防措施或治療的前提下，通過(guò)診斷致病突變來(lái)改善健康，造?；颊呒捌浼彝ァＨ欢?，這些建議具有爭(zhēng)議，主要爭(zhēng)論集中在患者是否有權(quán)選擇不知道這些信息。此外，什么是“醫(yī)學(xué)上可操作”的調(diào)查結(jié)果，以及在沒(méi)有相關(guān)疾病的表型或家族史的情況下，這種調(diào)查結(jié)果的預(yù)期價(jià)值如何，還有待充分解決。 基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展 臨床遺傳學(xué)的關(guān)鍵貢獻(xiàn)在于為嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問(wèn)題提供事后解釋，而不是實(shí)時(shí)影響治療決策。例如，一項(xiàng)對(duì)278名嬰兒的調(diào)查研究顯示，36.7%的嬰兒接受了基因測(cè)序，其中52%的診斷和醫(yī)療管理因此受到影響。類似地，基因檢測(cè)正在對(duì)癌癥的治療產(chǎn)生影響，在許多情況下，檢測(cè)可以通過(guò)識(shí)別可能對(duì)特定療法有影響的基因變異來(lái)幫助指導(dǎo)治療。 各種基因檢測(cè)應(yīng)用對(duì)臨床醫(yī)學(xué)及人們的生活產(chǎn)生巨大影響： 藥物基因組學(xué) 中國(guó)互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)100強(qiáng)榜單主要參考互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)年度發(fā)展數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)指標(biāo)既覆蓋收入、利潤(rùn)、人力資本等財(cái)務(wù)指標(biāo)，也覆蓋流量、活躍用戶數(shù)等業(yè)務(wù)指標(biāo)。 產(chǎn)前遺傳學(xué) 基因檢測(cè)在產(chǎn)前檢測(cè)的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛，部分原因是無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)和診斷的發(fā)展，使產(chǎn)前檢測(cè)更加方便且風(fēng)險(xiǎn)更低。但是，在倫理問(wèn)題上也對(duì)人們?cè)斐闪艘欢ǖ膲毫Α?/p> 醫(yī)療健康 基因檢測(cè)的選擇越來(lái)越多，對(duì)快速結(jié)果的期望越來(lái)越高，這意味著檢測(cè)服務(wù)正從科研領(lǐng)域被逐步推向醫(yī)學(xué)應(yīng)用。例如：很多患有卵巢癌的女性將進(jìn)行BRCA基因的變異檢測(cè)。基因檢測(cè)作為對(duì)臨床檢測(cè)結(jié)果的補(bǔ)充，可為家庭成員提供檢測(cè)和監(jiān)測(cè)。 直接面向消費(fèi)者的基因檢測(cè) 隨著基因檢測(cè)在臨床中的推廣應(yīng)用，在社會(huì)人群中，對(duì)基因檢測(cè)的認(rèn)識(shí)也在增加。直接面向消費(fèi)者的基因檢測(cè)聲稱可以對(duì)血統(tǒng)、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)能力和兒童天賦等多種問(wèn)題提供見(jiàn)解，但是目前不在臨床監(jiān)管范圍之內(nèi)，導(dǎo)致許多直接面向消費(fèi)者的檢測(cè)結(jié)果不夠全面。 遺傳信息與家庭的關(guān)系 遺傳信息與家庭之間的隱私問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議：如何尊重患者個(gè)人隱私的同時(shí)確保其近親能夠獲得可能與其自身健康相關(guān)的信息。針對(duì)這一問(wèn)題，臨床指導(dǎo)中越來(lái)越多地采取基因信息應(yīng)該對(duì)家庭保密，而不是對(duì)個(gè)人保密的措施。調(diào)查顯示，有51%的受訪者接受未經(jīng)同意與親屬分享患者遺傳信息，49%的受訪者則不接受。 遺傳病的治療 遺傳學(xué)和基因組學(xué)最近最令人興奮的發(fā)展之一是對(duì)遺傳疾病的治療前景?；虔煼?、小分子修飾等多種基因療法正逐步完善并應(yīng)用于臨床治療，但是技術(shù)、費(fèi)用等問(wèn)題仍然有待解決。此外，基因技術(shù)也對(duì)生殖領(lǐng)域產(chǎn)生了重大影響，植入前基因檢測(cè)的應(yīng)用為受遺傳病影響的家庭提供了新的選擇。 結(jié)論 基因測(cè)序技術(shù)對(duì)遺傳醫(yī)學(xué)與臨床診斷具有重要意義，但我們目前仍處在一個(gè)初期階段。我們現(xiàn)在可以做出罕見(jiàn)疾病的診斷，將世界各地的不同家庭聯(lián)系起來(lái)，但通常對(duì)這種疾病對(duì)未來(lái)的影響卻知之甚少。基因檢測(cè)已經(jīng)在臨床中得到廣泛應(yīng)用，而健康人群也正越來(lái)越多地進(jìn)行遺傳信息檢測(cè)以圖改善生活，這對(duì)于基因檢測(cè)與遺傳醫(yī)學(xué)是一個(gè)機(jī)遇，同時(shí)也是挑戰(zhàn)?？傊?，基因檢測(cè)的引入對(duì)臨床醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了巨大影響，但也提出了需要進(jìn)一步研究和討論的各種問(wèn)題，以幫助我們最大限度地發(fā)揮基因檢測(cè)在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的潛在優(yōu)勢(shì)，同時(shí)最大限度地減少可能帶來(lái)的危害。 參考文獻(xiàn) [1] Horton, Rachel H, Lucassen, Anneke M. Recent developments in genetic/genomic medicine[J]. Clinical Science, 2019, 133(5):697-708.
