基因檢測技術(shù)的進(jìn)步正在對臨床產(chǎn)生重大影響?；驕y序帶來了更豐富的檢測手段，但也增加了不確定性，其中許多結(jié)果可能對一個人或一個家庭的多個成員產(chǎn)生影響。隨著測序速度和準(zhǔn)確性的提高，以及大眾對基因檢測技術(shù)的認(rèn)識理解，基因檢測診斷越來越多地影響著臨床決策與診斷方案?；驒z測正對醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生著重大影響。本文給大家介紹2019年發(fā)表于Clinical Science雜志的一篇綜述：“Recent developments in genetic/genomic medicine”。
新的疾病候選基因的發(fā)現(xiàn)對診斷的影響： 基因檢測技術(shù)已成為一個強(qiáng)大的診斷工具。例如：Deciphering Developmental Disorders項目招募了1133個進(jìn)行了各種檢測后仍未能夠確診疾病的患者家庭，在進(jìn)行了外顯子測序后，有40%的患者得到確診（表1）。 表 1 通過外顯子測序檢測致病突變確診的患者人數(shù) 基因檢測技術(shù)作為臨床診斷手段，對臨床治療方案也有重要的指導(dǎo)意義。有案例表明：一名年輕女性從童年開始就存在感官方面的疾病，隨后開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并且病情不斷加重，以至需要在重癥監(jiān)護(hù)下生活。在嘗試了各種治療方案后，最后進(jìn)行了外顯子測序分析，并診斷為吡哆醇依賴性癲癇。此類癲癇通常會在生命的最初幾個月內(nèi)發(fā)作，因此這一病情在之前沒有被確診。基于這一診斷結(jié)果，她開始用吡哆醇(維生素B6)治療，而且取得了很好的治療效果，戒掉了所有的抗癲癇藥物，并能夠恢復(fù)正常生活。 故事鏈接：https://wessexahsn.org.uk/videos/show/228 檢測敏感性提高帶來的負(fù)面效應(yīng)：增加了檢測臨床意義的不確定性 通過基因組測序檢測到的變異會導(dǎo)致患罕見疾病的概率降低。例如，千人基因組計劃研究結(jié)果表明，通常人類基因組與參考基因組有410-500萬個位點不同（表2）。這些變異中大多數(shù)都是完全良性的，有些可能會對各種常見疾病產(chǎn)生微小的影響，極少數(shù)可能會在個人或其子女中導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。 表 2 不同人群個人基因組中變異分類統(tǒng)計 不同的遺傳學(xué)實驗室對相同變異的解釋也有相當(dāng)大的差異。一項研究比較了9個遺傳學(xué)實驗室的變異分類：在使用相同指南的前提下，所有實驗室對變異解讀結(jié)果一致的僅占34%，解讀結(jié)果完全不同的變異達(dá)到22%，以至于得出了不同的醫(yī)療干預(yù)措施的結(jié)果（圖1）。 圖 1 不同實驗室對變異解讀結(jié)果的一致性 因此，在評估變異導(dǎo)致的疾病時，考慮臨床情況是否符合非常重要，不正確(或不確定)的解釋會對患者及其家庭產(chǎn)生很大的影響。下面舉一個臨床案例：一名十幾歲男孩的猝死被歸因于長QT綜合征，在此基礎(chǔ)上，活著的弟弟也被診斷為長QT綜合征。這位健在的弟弟植入了植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器。同時，通過基因檢測，超過24名親屬被診斷為長QT綜合征，但他們臨床表現(xiàn)都正常。然而，對樣本尸檢發(fā)現(xiàn)，死亡的男孩具有與長QT綜合征不一致的心臟特征，并且也沒有在更多的家族成員中發(fā)現(xiàn)KCNQ1基因突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在DES基因中有一個明顯的致病變異，而DES基因是一個與心肌病相關(guān)的基因。 和患者溝通的不確定性 檢測敏感性提高意味著可能檢測到更多的變異，其中有很多與患者臨床表現(xiàn)無關(guān)的變異，但可能在其他方面影響他們的健康，如何處理這些信息成了一個必須面對的難題。2013年，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(ACMG)建議，在進(jìn)行臨床測序時，應(yīng)檢測并報告56個“醫(yī)學(xué)上可操作”的相關(guān)基因中的致病突變，在有預(yù)防措施或治療的前提下，通過診斷致病突變來改善健康，造?；颊呒捌浼彝ァＨ欢?，這些建議具有爭議，主要爭論集中在患者是否有權(quán)選擇不知道這些信息。此外，什么是“醫(yī)學(xué)上可操作”的調(diào)查結(jié)果，以及在沒有相關(guān)疾病的表型或家族史的情況下，這種調(diào)查結(jié)果的預(yù)期價值如何，還有待充分解決。 基因檢測技術(shù)的發(fā)展 臨床遺傳學(xué)的關(guān)鍵貢獻(xiàn)在于為嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題提供事后解釋，而不是實時影響治療決策。例如，一項對278名嬰兒的調(diào)查研究顯示，36.7%的嬰兒接受了基因測序，其中52%的診斷和醫(yī)療管理因此受到影響。類似地，基因檢測正在對癌癥的治療產(chǎn)生影響，在許多情況下，檢測可以通過識別可能對特定療法有影響的基因變異來幫助指導(dǎo)治療。 各種基因檢測應(yīng)用對臨床醫(yī)學(xué)及人們的生活產(chǎn)生巨大影響： 藥物基因組學(xué) 中國互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)100強(qiáng)榜單主要參考互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)年度發(fā)展數(shù)據(jù)，評價指標(biāo)既覆蓋收入、利潤、人力資本等財務(wù)指標(biāo)，也覆蓋流量、活躍用戶數(shù)等業(yè)務(wù)指標(biāo)。 產(chǎn)前遺傳學(xué) 基因檢測在產(chǎn)前檢測的應(yīng)用也越來越廣泛，部分原因是無創(chuàng)產(chǎn)前檢測和診斷的發(fā)展，使產(chǎn)前檢測更加方便且風(fēng)險更低。但是，在倫理問題上也對人們造成了一定的壓力。 醫(yī)療健康 基因檢測的選擇越來越多，對快速結(jié)果的期望越來越高，這意味著檢測服務(wù)正從科研領(lǐng)域被逐步推向醫(yī)學(xué)應(yīng)用。例如：很多患有卵巢癌的女性將進(jìn)行BRCA基因的變異檢測?；驒z測作為對臨床檢測結(jié)果的補(bǔ)充，可為家庭成員提供檢測和監(jiān)測。 直接面向消費者的基因檢測 隨著基因檢測在臨床中的推廣應(yīng)用，在社會人群中，對基因檢測的認(rèn)識也在增加。直接面向消費者的基因檢測聲稱可以對血統(tǒng)、營養(yǎng)、運動能力和兒童天賦等多種問題提供見解，但是目前不在臨床監(jiān)管范圍之內(nèi)，導(dǎo)致許多直接面向消費者的檢測結(jié)果不夠全面。 遺傳信息與家庭的關(guān)系 遺傳信息與家庭之間的隱私問題一直存在爭議：如何尊重患者個人隱私的同時確保其近親能夠獲得可能與其自身健康相關(guān)的信息。針對這一問題，臨床指導(dǎo)中越來越多地采取基因信息應(yīng)該對家庭保密，而不是對個人保密的措施。調(diào)查顯示，有51%的受訪者接受未經(jīng)同意與親屬分享患者遺傳信息，49%的受訪者則不接受。 遺傳病的治療 遺傳學(xué)和基因組學(xué)最近最令人興奮的發(fā)展之一是對遺傳疾病的治療前景。基因療法、小分子修飾等多種基因療法正逐步完善并應(yīng)用于臨床治療，但是技術(shù)、費用等問題仍然有待解決。此外，基因技術(shù)也對生殖領(lǐng)域產(chǎn)生了重大影響，植入前基因檢測的應(yīng)用為受遺傳病影響的家庭提供了新的選擇。 結(jié)論 基因測序技術(shù)對遺傳醫(yī)學(xué)與臨床診斷具有重要意義，但我們目前仍處在一個初期階段。我們現(xiàn)在可以做出罕見疾病的診斷，將世界各地的不同家庭聯(lián)系起來，但通常對這種疾病對未來的影響卻知之甚少?；驒z測已經(jīng)在臨床中得到廣泛應(yīng)用，而健康人群也正越來越多地進(jìn)行遺傳信息檢測以圖改善生活，這對于基因檢測與遺傳醫(yī)學(xué)是一個機(jī)遇，同時也是挑戰(zhàn)?？傊?，基因檢測的引入對臨床醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了巨大影響，但也提出了需要進(jìn)一步研究和討論的各種問題，以幫助我們最大限度地發(fā)揮基因檢測在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的潛在優(yōu)勢，同時最大限度地減少可能帶來的危害。 參考文獻(xiàn) [1] Horton, Rachel H, Lucassen, Anneke M. Recent developments in genetic/genomic medicine[J]. Clinical Science, 2019, 133(5):697-708.
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