1）醫(yī)學(xué)知識：

CCD相關(guān)基因的罕見變異在需要植入永久心臟起搏器的60歲以下的患者中比在普通人群中更常見。

2）病人護(hù)理：

對于病因不明且需要植入心臟起搏器的年輕成人CCD患者，應(yīng)該為其提供基因檢測，以便更好地評估患者和家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)分層和管理。

3）轉(zhuǎn)化前景1：

如何利用家族史和基因檢測來識別有CCD潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者，以及如何有效地利用這些信息來減少包括猝死在內(nèi)的與CCD相關(guān)的并發(fā)癥，需要進(jìn)一步的研究。

4）轉(zhuǎn)化前景2：

對于那些在沒有明顯結(jié)構(gòu)性疾病的情況下經(jīng)歷猝死的患者，及其攜帶肌節(jié)基因變異的親屬進(jìn)行大規(guī)模的研究，有助于闡明結(jié)構(gòu)基因在CCD發(fā)病機(jī)制中的作用，從而指導(dǎo)預(yù)后并改進(jìn)診斷和管理策略。

對150名病因不明的CCD患者進(jìn)行了全外顯子組測序，這些患者在14家西班牙醫(yī)院植入了永久心臟起搏器，年齡在60歲以下；將CCD患者中罕見基因變異的攜帶率與gnomAD數(shù)據(jù)庫中115522名個(gè)體（對照人群）進(jìn)行了比較，詳見圖1。

圖1 研究流程圖

注：CCD：心臟傳導(dǎo)障礙；HCM：肥厚型心肌??；LP：可能致病；LVMWT：左心室最大壁厚；P：致??；VUS：臨床意義未明。

如圖2和中心圖示所示：

1）在39個(gè)優(yōu)先考慮的基因中，CCD患者中的罕見變異比對照組更多（OR: 2.39; 95% CI: 1.75-3.33）；

2）除橋?；蚪M外，在所有功能基因組中，CCD患者的罕見變異均顯著增多，核膜基因中的罕見變異與CCD的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)（OR: 6.77; 95% CI: 3.71-13.87），肌節(jié)基因中的罕見變異也有所增加（OR: 1.73; 95% CI: 1.05-3.10）；

3）在21名患者（14%）中檢測到可干預(yù)的基因變異，其中LMNA基因是最常涉及的基因（4.6%）。

圖2 根據(jù)年齡分布先證者攜帶和不攜帶罕見遺傳變異

注：根據(jù)植入永久起搏器時(shí)的年齡分布。CCD基因中罕見變異的攜帶者顯示為藍(lán)色，非攜帶者顯示為紅色。

中心圖示：需要植入心臟起搏器的年輕成年人與CCD相關(guān)的基因變異

注：WES：全外顯子組測序；

1）對年齡在60歲以下且患有CCD需要植入永久性心臟起搏器的患者進(jìn)行基因檢測至關(guān)重要；與對照組相比，這類患者罕見基因變異的攜帶率更高；CCD患者攜帶高比例的臨床可干預(yù)的致病變異，這對患者及其家屬可能有治療上的影響。

2）在沒有結(jié)構(gòu)性心臟病的CCD患者中識別出遺傳病因，為目前正在研究的個(gè)性化基因療法開辟了新的機(jī)會

基于研究結(jié)果，應(yīng)為60歲以下、CCD原因不明的患者提供基因檢測，以便更好地對患者及其家屬進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和管理。

1）存在轉(zhuǎn)診偏倚，限制了研究結(jié)果的普適性；

2）僅分析與CCD相關(guān)聯(lián)的心血管基因，無法排除在CCD患者中可干預(yù)基因變異的攜帶率被低估的可能性，未分析的基因中可能存在致病變異；

3）未確診CCD的定義未包括正常的心臟磁共振成像，無法完全排除一部分患者受到其他已知疾病引起CCD的影響，同樣也無法排除在一些竇房結(jié)功能障礙的患者中，由于迷走神經(jīng)引起的極度心動(dòng)過緩或竇性停搏而植入心臟起搏器的情況；

4）參與研究的CCD患者在長期隨訪中可能會發(fā)展為心肌??；

5）研究結(jié)果最好在一個(gè)大型前瞻性研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

Ochoa JP, Espinosa Má, Gayan-Ordas J, et.al. Rare Genetic Variants in Young Adults Requiring Pacemaker Implantation. JACC Clin Electrophysiol. 2024 Jun 18:S2405-500X(24)00367-0.