研究目的
LMNA相關(guān)的擴張型心肌?。?em style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">LMNA-DCM)是一種嚴重的危及生命的疾病,而目前的醫(yī)療水平仍然有限。這項2期研究評估了口服選擇性p38絲裂原激活蛋白激酶抑制劑ARRY-371797對LMNA-DCM患者的功能能力和心臟功能的影響。
研究方法
選擇來自紐約心臟協(xié)會II-IIIA級的有心臟衰竭治療背景的LMNA-DCM患者,令他們服用ARRY-371797,每天兩次,每次100或400 mg,持續(xù)48周。主要目的是觀察12周時6分鐘步行測試距離相對于基準劑量的變化。次要目的包括6分鐘步行測試距離隨時間的變化、NT-proBNP(N末端前體腦利鈉肽)濃度、左心室射血分數(shù)和堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷的生活質(zhì)量評分,將2個劑量組的數(shù)據(jù)合并。
研究結(jié)果
共納入12例患者,基準劑量時6分鐘步行測試距離中位數(shù)為314 m(最小值為246 m,最大值為412 m)。第12周時,6分鐘步行測試距離相對于基準劑量的平均值(80% CI)增加了69 m(最小值為39 m,最大值為100 m,中位數(shù)為47 m),NT-proBNP濃度的中位數(shù)從基線時的1409 pg/mL降到848 pg/mL,平均左心室射血分數(shù)趨于穩(wěn)定,堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷總體評分和臨床總結(jié)評分有改善的趨勢。目前未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的與藥物相關(guān)的安全問題。
圖1.LMNA-DCM患者的p38 MAPK通路
ASK1:凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1;ATF2:激活轉(zhuǎn)錄因子2;CDC42:細胞分裂控制蛋白42同源物;DAXX:死亡相關(guān)蛋白6;FasL:Fas配體;Fax:軸突連接失??;LMNA:核層蛋白A/C基因;LPS:脂多糖;MAL:髓磷脂和淋巴細胞蛋白;MAPK:絲裂原活化蛋白激酶;MAPKAPK2/3,絲裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2/3;MEF2:心肌細胞增強因子;MKK3/6:絲裂原活化蛋白激酶3/6;MLK1,混合譜系激酶1;MyD88:骨髓分化主要反應(yīng)88;RAC1:Ras相關(guān)C3肉毒毒素底物;RIP:受體相互作用蛋白;TAK1:轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶1;TLR:Toll樣受體;TRADD:腫瘤壞死因子受體1型相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白;TRAF2;腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2;TRAM:TRIF相關(guān)銜接分子;TRIF:Toll/白細胞介素-1受體結(jié)構(gòu)域接頭誘導(dǎo)干擾素-β.
圖2.使用ARRY-371797(PF-07265803)治療的平均6MWT距離(A)、平均NT-proBNP濃度(B)和KCCQ-12 OS和CS評分(C)中位數(shù)
*P≤0.05:與基準劑量相比,6MWT距離顯著增加;6MWT:6分鐘步行測試;CS:臨床總結(jié);KCCQ-12:堪薩斯城心肌病問卷調(diào)查簡寫;NT-proBNP:N末端前體腦利鈉肽;OS:整體總結(jié)
結(jié)論
在這項2期試驗中,LMNA-DCM患者在接受ARRY-371797(PF-07265803)治療后,功能能力得到提高,心肌生物標志物NT-proBNP濃度降低。該試驗表明,使用選擇性p38α抑制劑(ARRY-371797 [PF-07265803])抑制p38 MAPK可能會提供一種新的治療方法,有可能填補LMNA-DCM患者的醫(yī)療需求。ARRY-371797(PF-07265803)具有改善這些患者的功能能力和生活質(zhì)量的潛力,目前正在作為第一種專門針對LMNA-DCM患者的治療方法進行測試。
局限性
這是一項小規(guī)模的2期試驗,在年齡范圍廣、數(shù)量有限的罕見疾病患者中進行,沒有對照組。因此,考慮到樣本量有限,年齡對試驗?zāi)康牡臐撛谟绊?,?MWT以及缺乏與護理標準的比較,應(yīng)謹慎解釋數(shù)據(jù)。然而,觀察到的6MWT距離與基準劑量相比在統(tǒng)計學(xué)上有顯著增加是有希望的,特別是在目前沒有針對疾病根本原因的專門治療方法的情況下。雖然與6MWT相關(guān)的學(xué)習(xí)效應(yīng)在一項非對照研究中尤其重要,但每位患者在治療開始前進行了3次6MWT,以最大限度地減少這些效應(yīng)的影響。正在進行的3期REALM-DCM試驗的數(shù)據(jù)將提供更可靠的數(shù)據(jù),說明在更大的LMNA-DCM患者人群中,使用ARRY-371797(PF-07265803)治療對功能能力、心肌生物標志物、生活質(zhì)量指標以及安全性和耐受性的影響。
參考文獻
MacRae CA, Taylor MRG, Mestroni L, et al. Efficacy and Safety of ARRY-371797 in LMNA-Related Dilated Cardiomyopathy: A Phase 2 Study. Circ Genom Precis Med. 2022 Dec 14: e003730.
往期回顧
《心肌病的遺傳篩查方法:對臨床醫(yī)生的實踐指導(dǎo)》
《尸檢無明確結(jié)果的心原性猝死(SCD)病例中的隱匿性心肌病(CCM)及對家庭成員的影響》
《新突破 | 《Nature Medicine》發(fā)布肥厚型心肌病基因治療新進展——突變特異性基因變異有望實現(xiàn)》