他汀類藥物的問世使心血管疾病的發(fā)病率和死亡率降低30%，然而，對于那些對他汀類藥物治療不耐受、盡管接受了最大劑量的他汀類藥物治療卻出現心血管疾病或患有嚴重高膽固醇血癥的患者來說，選擇是有限的。2018年中國首個PCSK9抑制劑---Evolocumab的上市，為有效控制LDL-C水平以避免心血管事件起到了積極的推動作用。

— What? —

什么是PCSK9？

中國首個PCSK9抑制劑---Evolocumab

PCSK9(Proprotein convertase subtilisin / kexin type 9）基因,其cDNA長度為3617bp,編碼692個氨基酸殘基組成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能獲得性突變可導致常染色體顯性遺傳的家族性高膽固醇血癥,使得LDL受體水平下降,從而導致LDL-C水平的升高[6]。

正常人體中，低密度脂蛋白受體（LDL-R）與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）結合后形成復合物，并由網格細胞胞吞入肝細胞內，然后LDL-R與LDL-C解離重新回到肝細胞表面。PCSK9能與LDL-C競爭性地結合LDL-R，PCSK9的催化結構域能與LDL-R的表皮生長因子A（epidermal growth factor A，EGF-A）相互作用形成復合物，PCSK9／LDL-R復合物進入肝細胞到達溶酶體降解LDL-R，防止LDL-R再循環(huán)到肝細胞膜表面[3]。從而使肝細胞表面的LDL-R下調，血漿LDL-C水平升高。因此，抑制PCSK9的活性可以使血液中的LDL-C水平降低（圖 1）。

圖 1. PCSK9在低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝中的作用機制

目前PCSK9抑制劑中最為成熟的是單克隆抗體類藥物，依洛尤單抗（Evolocumab）能夠結合PCSK9并抑制循環(huán)型PCSK9與低密度脂蛋白受體LDLR的結合，從而阻止PCSK9介導的低密度脂蛋白受體降解。阿姆斯特丹學術醫(yī)療中心Kees Hovingh教授指出，從藥代動力學和藥效學來看，使用Evolocumab 140 mg q2w（2周一次）能夠持續(xù)抑制PCSK9，從而有效、穩(wěn)定地降低LDL-C。在實際臨床應用中，無論是280 mg qm（每月一次）或420 mg qm，Evolocumab都能夠保持其穩(wěn)定、持續(xù)的療效。

PCSK9抑制劑目前是血脂領域的關注熱點，具有重要的臨床應用前景。多項臨床試驗結果表明，對于極高危早發(fā)動脈粥樣硬化病(ASCVD)患者，PCSK9抑制劑能夠通過顯著降低LDL-C水平從而降低心血管終點事件的發(fā)生率，并具有良好的安全性。例如，FOURIER研究[5]納入近28000例ASCVD極高?；颊?，在優(yōu)化他汀治療基礎上加用Evolocumab治療使LDL-C水平由92 mg/dl降至 30 mg/dl，降幅達59%；與安慰劑相比，主要終點事件顯著降低了15%。另有研究顯示，PCSK9抑制劑除了能夠降低LDL-C水平外，它在降低脂蛋白（a）(Lp（a）)水平方面也有顯著效果。一項納入271例患者的前瞻性研究[7]通過PCSK9抑制劑治療12個月后LDL-C和Lp（a）水平分別下降60%和23%，與對照臨床試驗報告的結果一致。值得注意的是，LDL-C的降幅在6周時達到最高，而Lp（a）的降幅在6周時為12%，在12個月時達到最高（25%）。另一項納入了27項隨機對照臨床研究的薈萃分析[2]顯示，PCSK9抑制劑可以顯著降低Lp（a）水平。

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，FH患者的發(fā)病呈家族聚集性，主要臨床表現為血LDL-C水平明顯增高和早發(fā)動脈粥樣硬化?。ˋSCVD）。采用荷蘭臨床脂質網絡（DLCN）標準，中國人群FH患病率為0.28%，在冠心病患者中采用基因診斷確診的FH檢出率為3.5%，而單純采用DLCN標準，早發(fā)心肌梗死患者中FH患病率為7.1%。2018年2月，《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》發(fā)布，提出LDL-C水平和早發(fā)ASCVD是FH重要的臨床診斷依據[1]。《2018 AHA/ACC膽固醇臨床實踐指南》指出[4]，如果患者具有多重心血管疾病風險因素，使用最大耐受劑量他汀后LDL-C仍≥100 mg/dl，需要啟用非他汀類藥物；高危動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者，如果經高強度他汀治療后，LDL-C仍≥70 mg/dl，建議加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布以及新型PCSK9抑制劑。研究證實，高LDL-C引起的動脈粥樣硬化是早發(fā)ASCVD的根本原因。因此，PCSK9抑制劑Evolocumab為我國廣大心血管疾病患者帶來新的治療選擇，掀開了降脂治療的新篇章。

小貼士

2019年1月16日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）網站更新了擬優(yōu)先審評品種公示，由安進公司研發(fā)的依洛尤單抗注射液（evolocumab）擬被納入優(yōu)先審評程序（受理號：JXSS1800028）。依洛尤單抗已于2018年7月獲得中國國家藥監(jiān)局的批準（商品名為瑞百安），成為在中國獲批用于治療成人或12歲以上青少年純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）的首個PCSK9抑制劑。此次該藥再次被納入優(yōu)先審評，有望加速在中國獲批的適應癥，極有可能是用于已有動脈粥樣硬化性心血管疾?。ㄐ募」Ｋ?、腦卒中或外周動脈疾病）的成人患者。

參考文獻

[1] 《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》. 2018.

[2] Cao YX, et al. A Meta-Analysis of the Effect of PCSK9-Monoclonal Antibodies on Circulating Lipoprotein (a) Levels. Am J Cardiovasc Drugs. 2018 Sep 19.

[3] Chaudhary R, et al. PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy. World J Cardiol. 2017 Feb 26;9(2):76-91.

[4]GrundySM,etal.2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. 2018 Cholesterol Clinical PracticeGuidelines.

[5]Marc S. Sabatine,et al.Evocumab and Clinical Outcones in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.

[6] Mullard A. Nine paths to PCSK9 inhibition. Nat Rev Drug Discov. 2017 Apr 28;16(5):299-301.

[7] Tina M. Kaufman, et al. Application of PCSK9 Inhibitors in Practice Part 2: The Patient Experience. Circulation Research January 4, 2019.