兒茶酚胺敏感型室性心動(dòng)過速（CPVT）和短QT綜合征（SQTS）是可導(dǎo)致猝死的遺傳性心律失常性疾病。據(jù)報(bào)道，許多基因可導(dǎo)致這兩種疾病，但支持這些基因與疾病相關(guān)的證據(jù)差異很大。為了確保CPVT和SQTS患者的基因信息得到適當(dāng)利用，作者對(duì)先前報(bào)道的基因重新進(jìn)行了循證評(píng)估。

三個(gè)不同團(tuán)隊(duì)均參考ClinGen Gene Curation Framework version 7，分別對(duì)11個(gè)與CPVT相關(guān)基因和9個(gè)與SQTS相關(guān)基因的所有已發(fā)表證據(jù)再次評(píng)估審核。最后，三個(gè)團(tuán)隊(duì)的匯總結(jié)果由一個(gè)離子通道病專家小組進(jìn)行最終審核分類。

11個(gè)與CPVT相關(guān)基因中，有7個(gè)基因與疾病的相關(guān)性證據(jù)為“明確”或“中等”，其中4個(gè)基因RYR2、CALM1、CALM2和CALM3為常染色體顯性遺傳，CALM1、CALM2和CALM3為CALM基因家族，編碼相同的蛋白質(zhì)（鈣調(diào)節(jié)蛋白），這些基因中的任何變異都可能導(dǎo)致LQTS表型，有大量文獻(xiàn)報(bào)道這些變異即會(huì)導(dǎo)致CPVT表型的單獨(dú)出現(xiàn)，也會(huì)引起LQT和CPVT的混合表型（靜息時(shí)QT延長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的多態(tài)性室性心律失常）；另外3個(gè)基因CASQ2、TRDN、TECRL為常染色體隱性遺傳。此外，4個(gè)有爭(zhēng)議的CPVT相關(guān)基因中有3個(gè)（KCNJ2、PKP2、SCN5A）被專家組認(rèn)為并不能導(dǎo)致典型的CPVT臨床表型，作者目前調(diào)查的panel中沒有PKP2基因，最近的一份報(bào)告中，在1名已診斷為兒茶酚胺敏感型多態(tài)性室性心動(dòng)過速的患者中發(fā)現(xiàn)了該基因的截短變異，故作者將PKP2納入了重新評(píng)估的過程。最后1個(gè)基因（ANK2）在人群中太常見，可能不會(huì)導(dǎo)致該疾病。具體結(jié)果詳見表1。

9個(gè)與SQTS相關(guān)基因中，有1個(gè)基因（KCNH2）被歸類為明確基因，另外3個(gè)基因（KCNQ1、KCNJ2、SLC4A3）具有強(qiáng)或中等證據(jù)，在作者目前調(diào)查的檢測(cè)panel中，并未發(fā)現(xiàn)SLC4A3基因，且專家組對(duì)該基因與SQTS疾病的相關(guān)性結(jié)論不一致；SLC22A5基因不會(huì)引起SQTS，但該基因?qū)е碌娜碓l(fā)性肉堿缺乏癥可能類似SQTS。SQTS基因的大部分遺傳證據(jù)來自極少數(shù)變異（KCNJ2中有5個(gè)，KCNH2中有2個(gè)，KCNQ1/SLC4A3中有1個(gè)）具體結(jié)果詳見表2。

       表1:兒茶酚胺敏感型室性心動(dòng)過速基因的證據(jù)分類

       表2:短QT綜合征的基因證據(jù)分類

該研究參考ClinGen curation framework，全面重新的評(píng)估了與CPVT和SQTS相關(guān)的主要基因的證據(jù)。被確定為具有明確致病證據(jù)的基因應(yīng)納入這些疾病的臨床基因檢測(cè)panel，證據(jù)不足的基因或?qū)е缕渌穆墒С１硇偷幕蛟跍y(cè)序后應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。這將使診斷性的基因檢測(cè)方法更加循證，有助于減少不確定性或假陽(yáng)性結(jié)果的數(shù)量。文章建議在患者治療之前，應(yīng)采用一種系統(tǒng)的、基于證據(jù)的方法來評(píng)估所有已報(bào)道的或新的基因-疾病關(guān)系的有效性，在調(diào)查這些疾病的遺傳原因時(shí)，應(yīng)注意遺傳和表型數(shù)據(jù)，進(jìn)而充分評(píng)估基因與疾病的相關(guān)性。