目前已知有350個以上的核基因和線粒體DNA（mtDNA）變異可導(dǎo)致線粒體疾病，這些基因?qū)е录膊“锌赡艿倪z傳模式，并因線粒體基因組的多拷貝異質(zhì)性使線粒體疾病的致病因素進(jìn)一步復(fù)雜化。隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步，特別是下一代測序技術(shù)的發(fā)展，推動了診斷實踐的轉(zhuǎn)變，從“活組織檢查優(yōu)先”轉(zhuǎn)向?qū)ρ汉?或尿液DNA的全基因組分析。因此，需要為線粒體基因檢測提供實踐指導(dǎo)。英國的臨床科學(xué)家組成的工作組制定了指導(dǎo)方針，總結(jié)了目前推薦用于分析疑似線粒體疾病患者的線粒體DNA和核編碼基因檢測的技術(shù)和方法，并概述了用于診斷、親屬篩查和包括產(chǎn)前診斷在內(nèi)的生殖選擇的基因檢測戰(zhàn)略。重要的是，其中包括對最常見轉(zhuǎn)診原因的mtDNA檢測最低水平的建議，以及關(guān)于適當(dāng)轉(zhuǎn)診的指導(dǎo)和分析核線粒體基因時最少的基因信息。最后，討論了結(jié)果報告的變異解釋和建議，特別側(cè)重于解釋和報告線粒體DNA變異的挑戰(zhàn)。

作為向“基因組學(xué)優(yōu)先”診斷方法過渡的結(jié)果，mtDNA檢測通常在診斷路徑的早期通過分析血液和/或尿液DNA進(jìn)行，如算法所述（圖1）。然而，重要的是要注意，肌肉仍然是檢測某些mtDNA變異和大規(guī)模mtDNA重排的首選樣本類型；因此，如果血液/尿液分析不能確定遺傳診斷，可能需要進(jìn)行肌肉活檢。

圖1. 線粒體疾病患者的基因檢測策略概述。

注：圖上半部分：采集血樣檢測。策略一是一種更有針對性的方法，可能適用于常規(guī)轉(zhuǎn)診或存在平行檢測障礙的情況。策略二是一個更快速、更徹底、但更昂貴的檢測策略，適用于常規(guī)和臨床緊急情況，如危重癥兒科患者。在采用策略二時，如果資源允許，建議同時檢測mtDNA和核DNA；如果需要進(jìn)行順序檢測，考慮降低成本和周轉(zhuǎn)時間，可以優(yōu)先進(jìn)行mtDNA檢測。

圖下半部分：接受肌肉活檢。由于肌肉活檢不再廣泛用于一線診斷，如果血液DNA的基因檢測無法確定病因或不確定，則通常采用該途徑。

表1為最常見的診斷轉(zhuǎn)診原因提供了適當(dāng)靶向mtDNA檢測最低水平的建議，以及可能需要的更廣泛檢測的指導(dǎo)。表2總結(jié)了與核相關(guān)的線粒體疾病，并為單基因檢測（包括單基因內(nèi)常見致病變異篩查）和panel檢測的適當(dāng)轉(zhuǎn)診提供了指導(dǎo)；該表還包括關(guān)于panel檢測的最少基因信息。對于一些具有特征表型的可治療的常見相關(guān)疾病，當(dāng)存在常見的奠基者突變，和/或生化證據(jù)表明特定基因存在缺陷時，特異性單基因檢測仍然是一種有價值的簡單快速的一線檢測。

表1. 常見診斷轉(zhuǎn)診的線粒體DNA檢測

表2. 對疑似線粒體疾病的先證者的核基因檢測

參考文獻(xiàn)

Bains S, Neves R, Bos JM, Giudicessi JR, MacIntyre C, Ackerman MJ. Phenotypes of Overdiagnosed Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2023 Feb 7; 81(5): 477-486.