擴(kuò)張型心肌病（DCM）發(fā)展成嚴(yán)重的疾病時(shí)，患者需要植入左心室輔助裝置或者進(jìn)行心臟移植（LVAD/HT）。盡管DCM已有一些遺傳學(xué)基礎(chǔ)，但目前罕見(jiàn)基因變異與DCM嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性尚不明確。近期在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)出版的循環(huán)（Circulation）雜志上發(fā)表的一篇名為《Rare Variant Genetics and Dilated Cardiomyopathy Severity: The DCM Precision Medicine Study》的文章，該文指出接受LVAD/HT治療的DCM患者與未接受LVAD/HT治療的患者相比，更有可能攜帶與DCM相關(guān)的致病或可能致病（P/LP）的罕見(jiàn)基因變異。
臨床觀點(diǎn)
1、創(chuàng)新點(diǎn)
■ 這項(xiàng)多中心研究比較了3組不同嚴(yán)重程度的DCM患者（左心室輔助裝置或心臟移植[LVAD/HT]、僅植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器[ICD]、兩者均不使用[無(wú)ICD或LVAD/HT]），經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，接受LVAD/HT治療的DCM患者攜帶P/LP的罕見(jiàn)基因變異的可能性是未接受LVAD/HT治療的DCM患者的兩倍多。
■ 這項(xiàng)研究首次從不同地區(qū)的心力衰竭項(xiàng)目中招募了大量接受LVAD/HT治療的DCM患者，具有多樣化的基因譜系，并強(qiáng)調(diào)了基因檢測(cè)對(duì)較嚴(yán)重DCM患者及其家屬的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有重要作用。
2、臨床意義
■ 這些發(fā)現(xiàn)具有較高的相關(guān)性，因?yàn)槌^(guò)四分之一的較嚴(yán)重DCM患者都攜帶具有可操作性的遺傳變異，這為對(duì)他們的一級(jí)親屬（父母、兄弟姐妹、子女）進(jìn)行基因檢測(cè)以評(píng)估其患DCM的遺傳風(fēng)險(xiǎn)提供了強(qiáng)有力的支撐。
■ 這項(xiàng)研究的結(jié)果為臨床醫(yī)生提供了更多關(guān)于如何護(hù)理DCM患者的知識(shí)，有助于管理疾病和評(píng)估患者的預(yù)后，這適用于非洲血統(tǒng)和歐洲血統(tǒng)的患者。
研究方法
該研究分析了在2016-2021年間美國(guó)多個(gè)區(qū)域開(kāi)展的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中納入的DCM患者的臨床和基因序列數(shù)據(jù)，參與者涵蓋了地理分布廣泛、多種族和多民族的群體。臨床評(píng)估包括進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的患者訪談和查詢醫(yī)療記錄表。將DCM的嚴(yán)重程度分為三組：
1）接受左心室輔助裝置或心臟移植（LVAD/HT）治療的較嚴(yán)重的患者；
2）僅接受植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器[ICD]治療的患者；
3）未接受ICD和LVAD/HT治療的患者。
36個(gè)DCM相關(guān)基因上的罕見(jiàn)變異的致病性被分為致?。≒）、可能致?。↙P）或臨床意義未明（VUS）。該研究考慮了多種因素，包括人口統(tǒng)計(jì)特征、生活方式、醫(yī)療保健、DCM持續(xù)時(shí)間以及并發(fā)癥。使用具有廣義邏輯連接的多項(xiàng)式模型評(píng)估了DCM嚴(yán)重程度與罕見(jiàn)變異遺傳之間原始和調(diào)整后的關(guān)聯(lián)。見(jiàn)圖1。
圖1 擴(kuò)張型心肌?。―CM）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的招募和分析
研究結(jié)果
患者的平均年齡為51.9歲（標(biāo)準(zhǔn)差為13.6）；其中42%的患者具有非洲血統(tǒng)，56%的患者具有歐洲血統(tǒng)，女性占44%。在1198名患者中，有347名患者接受了LVAD/HT治療，511名患者接受了ICD治療，340名患者未接受LVAD/HT/ICD。在接受LVAD/HT、接受ICD或者未接受LVAD/HT/ICD治療的患者中，具有P/LP變異的患者比例分別為26.2%、15.9%和15.0%。接受LVAD/HT治療的DCM患者與沒(méi)有接受LVAD/HT/ICD治療的患者相比，更有可能攜帶與DCM相關(guān)的P/LP的罕見(jiàn)基因變異（比值2.3 [95% CI, 1.5-3.6]）。這種關(guān)聯(lián)在不同血統(tǒng)間沒(méi)有差異。在接受ICD治療的DCM患者和沒(méi)有接受LVAD/HT/ICD的患者中，攜帶P/LP的罕見(jiàn)基因變異的概率相似。
如表1所示，接受了LVAD/HT治療的DCM患者在診斷時(shí)通常較年輕，男性概率更大，自述為西班牙裔、黑人，或被歸為非洲血統(tǒng)，教育程度≤12年，與僅接受ICD治療或未接受LVAD/HT/ICD治療的患者相比，更有可能居住在南部或西部地區(qū)。接受LVAD/HT治療的DCM患者表現(xiàn)出較高的左心室舒張期內(nèi)徑和較低的左室射血分?jǐn)?shù)，他們更有可能患有并發(fā)癥，如房顫、糖尿病或高血壓，且更可能有心衰的病史。與未接受LVAD/HT/ICD治療的患者相比，僅接受ICD治療的患者更可能有心律失常或傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的病史（53.2% vs 23.2%）或心原性猝死的病史（7.6% vs 0.6%）。與接受ICD治療的患者相比，未接受LVAD/HT/ICD治療的患者的病情整體上表現(xiàn)為較輕微，持續(xù)時(shí)間較短，左心室擴(kuò)張較小，左室射血分?jǐn)?shù)較高，且心衰病史較少。心律失常、傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病或心原性猝死的病史都表明未接受LVAD/HT/ICD治療的患者的病情較輕微。
表1 不同嚴(yán)重程度的DCM患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)以及臨床特征（接受LVAD/HT治療；僅接受ICD治療；未接受LVAD/HT/ICD治療）
注：數(shù)值以均值±標(biāo)準(zhǔn)差、n（%）或中位數(shù)（四分位距）表示。
AV代表房室；DCM代表擴(kuò)張型心肌病；ICD代表植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器；LBBB代表左束支傳導(dǎo)阻滯；LVAD/HT代表左心室輔助裝置或心臟移植；RBBB代表右束支傳導(dǎo)阻滯。
*共有1170個(gè)左室內(nèi)舒張期直徑（LVIDD）數(shù)值和1172個(gè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）數(shù)值來(lái)自心臟超聲檢查；22個(gè)LVIDD數(shù)值和21個(gè)LVEF數(shù)值來(lái)自心臟磁共振成像。
?基于性別和身高計(jì)算，所有參與者身高至少為152厘米（男性）或137厘米（女性）。
研究結(jié)論
與DCM嚴(yán)重程度較輕的個(gè)體相比，較嚴(yán)重的DCM與DCM基因中罕見(jiàn)變異被評(píng)為致病性或可能致病性的幾率高相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)有助于評(píng)估DCM患者及其高危家庭成員的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。
局限性與展望
研究的局限性包括該研究的橫斷面性質(zhì)，只有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的機(jī)會(huì)來(lái)觀察相關(guān)的心血管表型，這意味著這項(xiàng)研究只能顯示DCM相關(guān)罕見(jiàn)基因變異與DCM嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)，而不能證明因果關(guān)系。然而，其他關(guān)于DCM結(jié)果的研究已經(jīng)表明，攜帶DCM相關(guān)基因的P/LP變異的患者與未攜帶這些變異的患者相比，預(yù)后更差。雖然本研究結(jié)果與上述結(jié)果一致，但還需要進(jìn)行一個(gè)前瞻性、縱向的研究。另一個(gè)局限性是缺乏關(guān)于ICD治療癥狀性心律失常的可靠數(shù)據(jù)；然而，在第3組中記錄了心原性猝死，發(fā)生頻率相對(duì)較低。由于本研究的患者來(lái)自先進(jìn)的心力衰竭診所，這些結(jié)果可能不適用于所有DCM患者。盡管存在這些局限性，這項(xiàng)研究為嚴(yán)重的DCM患者進(jìn)行基因檢測(cè)提供了新的依據(jù)，本文將嚴(yán)重的DCM定義為接受LVAD/HT長(zhǎng)期治療的患者，這些患者攜帶DCM相關(guān)的P/LP變異的可能性是患有不嚴(yán)重的DCM患者的兩倍多，這一發(fā)現(xiàn)在無(wú)論是非洲還是歐洲的DCM患者中都得到了驗(yàn)證。
參考文獻(xiàn)
Hofmeyer M, Haas GJ, Jordan E, et.al. Rare Variant Genetics and Dilated Cardiomyopathy Severity: The DCM Precision Medicine Study. Circulation. 2023 Aug 29.
往期回顧
《利用多維數(shù)據(jù)對(duì)擴(kuò)張型心肌病進(jìn)行精確分型》
《TTN基因上的截短變異導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病的臨床表型和預(yù)后》
《Circulation：擴(kuò)張型心肌病相關(guān)基因的循證評(píng)估》
