背景介紹 肌聯(lián)蛋白（TTN）基因上的截斷變異是導致心肌病的一個常見病因，然而，該基因上錯義變異的作用還不是很清楚。通過全基因組連鎖分析和下一代測序相結合，發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)蛋白（TTN）上的錯義突變A178D可能是常染色體顯性左心室致密化不全(LVNC)和擴張型心肌病（DCM）的原因。 近日，在《Basic Research in Cardiology》上刊登了一篇名為“Functional analysis of a gene?edited mouse model to gain insights into the disease mechanisms of a titin missense variant”的文章，主要目的是深入了解與TTN 基因上錯義變異相關的潛在致病機制。 研究方法及目的 本文描述了小鼠模型的生成實驗，研究肌聯(lián)蛋白A178D錯義變異的潛在致病機制。 研究結果 攜帶肌聯(lián)蛋白A178D錯義變異的雜合子小鼠和純合子小鼠在體內(nèi)進行超聲心動圖鑒定：雜合子小鼠在檢查的任何時間點都沒有可檢測的表型（長達1年），相反，純合子小鼠在3個月之后就發(fā)展為擴張型心肌?。ㄒ姳?）。 Table1：總結三個不同隊列的Western blot結果 注：A178D純合子與WT (相同的處理Iso/PE challenge)相比有顯著變化。↑，上調；n.s，沒有顯著意義；在任何年齡的的雜合子小鼠中沒有觀察到變化。 靶向轉錄譜分析揭示了純合子小鼠中胚胎基因程序和肥大信號通路的誘導，并且在蛋白水平上得到證實。非監(jiān)督蛋白質組學鑒定出telthonin蛋白和4個半LIM結構域2的下調，以及熱休克蛋白和髓系白血病因子1的上調。心肌-Z帶telthonin蛋白的損失伴有蛋白酶體降解；然而，未折疊的telthonin蛋白在細胞質中積聚，導致小鼠發(fā)生蛋白毒性反應。 結論 我們證實了肌聯(lián)蛋白A178D錯義變異在純合子小鼠中是致病的，能夠導致心肌病的發(fā)生。我們也提供了致病機制的證據(jù)：因為肌聯(lián)蛋白A178D變異消除了與telethonin蛋白的結合，導致其在細胞質中異常積累。telethonin蛋白隨后被蛋白酶體降解，導致蛋白酶體過載，并激活蛋白質毒性反應。后者似乎是在小鼠模型中觀察到的心肌病的驅動因素。 參考文獻： Functional analysis of a gene-edited mouse model to gain insights into the disease mechanisms of a titin missense variant[J]. Basic Research in Cardiology, 2021, 116(1):1-18. 關于心肌病及相關內(nèi)容的更多介紹，詳見： 《Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險因素是肥厚型心肌病易感性和表達性的基礎》 《AHA/ACC肥厚型心肌病的診斷和治療指南2020年更新》
