時(shí)隔一年，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）在《GENETICS IN MEDICINE》上再次發(fā)布了臨床外顯子組和基因組測(cè)序（ES/GS）次要發(fā)現(xiàn)（secondary findings, SF）報(bào)告的政策聲明，給出了最新的共包含78個(gè)基因的ACMG SF v3.1列表（見(jiàn)表1），主要增加了v3.0更新時(shí)由于外顯率有限等原因未被納入列表的5個(gè)基因。

本次更新增加了5個(gè)基因，其中TNNC1、RBM20、BAG3和DES主要與擴(kuò)張型心肌?。―CM）相關(guān)，TTR基因主要與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）相關(guān)。對(duì)于TNNC1、RBM20、BAG3和DES基因，之前在v3.0更新時(shí)未被納入候選增補(bǔ)基因但很可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)，在本次更新時(shí)，由于未經(jīng)治療的DCM表型的嚴(yán)重性以及基于這些基因的致病/可能致?。≒/LP）變異的干預(yù)具有強(qiáng)大潛在效益，最終被ACMG次要發(fā)現(xiàn)工作組（SFWG）添加到SFv3.1列表中。TTR基因之前在v3.0更新時(shí)就已經(jīng)被SFWG納入候選增補(bǔ)基因，但最終沒(méi)有包括在SFv3.0列表中。直至最近人口流行率的新數(shù)據(jù)證實(shí)了其高度外顯率以及美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了ATTR-CM治療方法，這一基因被重新考慮并添加到SF v3.1列表中。

表1. ACMG SF v3.1基因及相關(guān)疾病列表

注：AD，常染色體顯性遺傳；AR，常染色體隱性遺傳；XL，X連鎖遺傳。其中紅色下劃線的基因?yàn)樾略龅?個(gè)基因。

除了新增5個(gè)基因外，SFWG在本次更新時(shí)，考慮過(guò)3個(gè)與癌癥風(fēng)險(xiǎn)或血液學(xué)相關(guān)的基因：RAD51C、RAD51D和RUNX1（見(jiàn)表2），但由于外顯率有限、胚系遺傳性質(zhì)未被確定以及非災(zāi)難性的臨床表現(xiàn)等原因最終未被納入ACMG SF v3.1列表。

表2. SF v3.1列表中未納入的基因

最近發(fā)表的兩項(xiàng)基于人群的大型病例對(duì)照研究中，攜帶RAD51C/D致病性變異（特別是截短變異）的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30%，并與ER陰性和三陰性乳腺癌相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。但是，缺乏RAD51C/D與卵巢癌的研究，并且關(guān)于將其他中等外顯率乳腺癌基因（例如ATM和CHEK2）納入SF列表的討論正在進(jìn)行中，SFWG這次并沒(méi)有將RAD51C/D納入ACMG SF v3.1列表中。而SFWG決定ACMG SF v3.1列表中不包括RUNX1基因，出于多種原因：（1）與大多數(shù)基因一樣，來(lái)自基因組確定（相對(duì)于家系或臨床）隊(duì)列的外顯率和流行率數(shù)據(jù)有限；（2）需要確認(rèn)RUNX1變異的胚系性質(zhì)；（3）非災(zāi)難性臨床表現(xiàn)。此外，盡管髓系惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高，仍缺乏降低這種風(fēng)險(xiǎn)的循證指南。

SFWG將SF報(bào)告的政策和原則的更新與SF基因列表的更新分開(kāi)，預(yù)計(jì)總體政策只會(huì)在需要時(shí)更新，可能每隔幾年更新一次；而SF基因列表的更新將每年進(jìn)行一次，并且每年大約在同一時(shí)間發(fā)布，以便實(shí)驗(yàn)室和報(bào)告流程的修改。