美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）為臨床外顯子組和基因組序列分析中的次要發(fā)現(xiàn)（SFs）報(bào)告提供了指南。2021年ACMG列舉出了73個(gè)基因的列表，這些基因被認(rèn)為具有醫(yī)學(xué)上的可干預(yù)性（稱之為可干預(yù)基因型，Actionable Genotypes），因?yàn)樗鼈兒袑?duì)單基因病具有高度滲透性的變異，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，攜帶這些變異的個(gè)體將來(lái)極有可能罹患相關(guān)疾病，而這些疾病的預(yù)防或治療措施目前已建立并已知是有效的。這些基因主要與心血管、癌癥、代謝以及其他疾病相關(guān)?；蛄斜砻磕旮乱淮危鹤钚掳姹荆ˋCMG SF v3.2）于2023年6月發(fā)布，目前已增加到81個(gè)基因。但目前為止，缺乏對(duì)這些基因中的可干預(yù)基因型與壽命關(guān)系的評(píng)估，評(píng)估可干預(yù)基因型與死亡率之間的關(guān)系有助于確定與壽命最相關(guān)的基因型回歸的優(yōu)先順序。

該研究共納入了57933名冰島人的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和108348名冰島人的芯片基因分型數(shù)據(jù)，評(píng)估了ACMG SF v3.0列表中基因編碼和剪接變異的患病率。使用ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)告的證據(jù)、變異頻率以及其與疾病的關(guān)聯(lián)，為所有經(jīng)過審查的變異分配了致病性，以創(chuàng)建一個(gè)經(jīng)過人工篩選的可干預(yù)基因型（變異）集。該研究進(jìn)一步評(píng)估了這些基因型與壽命之間的關(guān)系，并進(jìn)一步檢查了攜帶者中特定死因的情況。

通過對(duì)ACMG SF v3.0基因中的4405個(gè)序列變異進(jìn)行人工篩選，在57933名冰島參與者中發(fā)現(xiàn)了235個(gè)可干預(yù)基因型，涉及53個(gè)基因，其中有2306人（4.0%）攜帶至少一種可干預(yù)基因型（表1）。

表1. 在完成全基因組測(cè)序或芯片基因分型的冰島人中檢測(cè)到ACMG SF v3.0基因中的可干預(yù)基因型

*表格按每個(gè)疾病類別攜帶者人數(shù)最多的順序列出了前幾位基因。在ACMG SF v3.0的73個(gè)基因中檢測(cè)到了53個(gè)可干預(yù)基因型。其中，AD表示常染色體顯性遺傳，AR表示常染色體隱性遺傳，XL表示X連鎖遺傳。

? 總體攜帶者人數(shù)反映了2306名特有的攜帶者，包括42人攜帶兩個(gè)可干預(yù)變異，均已經(jīng)完成了全基因組測(cè)序（WGS）。還有3320名特有的芯片基因型攜帶者，其中包括71人攜帶兩個(gè)可干預(yù)變異。

進(jìn)一步評(píng)估攜帶可干預(yù)基因型和壽命之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)可干預(yù)基因型（致病/可能致病變異）攜帶者的中位壽命較非攜帶者短（圖1）。當(dāng)根據(jù)疾病組對(duì)參與者進(jìn)行分層時(shí)，發(fā)現(xiàn)攜帶癌癥基因的可干預(yù)基因型的個(gè)體與非攜帶者相比，壽命縮短了3年（圖1D），其中攜帶者的死亡原因主要?dú)w因于癌癥相關(guān)疾病；此外，在心血管疾病組中，攜帶心血管特定基因的可干預(yù)基因型與壽命縮短存在關(guān)聯(lián)，而在心血管疾病組（圖1E）或其他疾病組（圖1F）的某些基因中，可干預(yù)基因型的攜帶者和非攜帶者之間的壽命沒有明顯差異。

圖1. 完成全基因組測(cè)序的冰島人群中，攜帶可干預(yù)基因型（致病或可能致病變異）和非攜帶者的Kaplan-Meier生存曲線

注：癌癥組包括攜帶癌癥相關(guān)基因變異的人群，心血管疾病組包括攜帶心血管病相關(guān)基因變異的人群，其他疾病組包括攜帶與其他疾病相關(guān)基因變異的人群。生存曲線的kth分位數(shù)的置信區(qū)間（陰影部分）基于水平線與生存曲線的上下置信限的交點(diǎn)，高度為P = 1 ? k。

因此，基于ACMG SF v3.0指南，利用冰島人的基因型和表型數(shù)據(jù)庫(kù)以及報(bào)告的證據(jù)，發(fā)現(xiàn)4.0%的冰島人（1/25）至少攜帶一個(gè)可干預(yù)基因型，可干預(yù)基因型攜帶者的壽命比非攜帶者短，其中攜帶癌癥相關(guān)的可干預(yù)基因型的個(gè)體與非攜帶者相比，其壽命縮短3年。

研究結(jié)果表明攜帶BRCA2可干預(yù)基因型與癌癥顯著相關(guān)：22%攜帶BRCA2可干預(yù)基因型的患者在死亡證明上顯示出與BRCA2相關(guān)的癌癥（如乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌），而在非攜帶者中，這一比例僅為4%。此外，與心血管病相關(guān)的特定可干預(yù)基因型也與壽命相關(guān)。