乳腺癌是全球最常見的女性癌癥，遺傳因素在家族性和散發(fā)性乳腺癌中都起著關(guān)鍵作用。目前，除了乳腺癌易感基因，如BRCA1和BRCA2，GWASs已發(fā)現(xiàn)了約200個(gè)位點(diǎn)的常見遺傳變異。然而，大多數(shù)乳腺癌的GWASs是在歐洲血統(tǒng)的女性中進(jìn)行的，而亞洲血統(tǒng)女性的樣本量相對(duì)較小。盡管大多數(shù)易感位點(diǎn)在歐洲和亞洲群體中是共享的，但由于其遺傳結(jié)構(gòu)的差異，這兩個(gè)群體中某些易感位點(diǎn)的先導(dǎo)變異（lead variants）可能是不同的。

通過(guò)使用固定效應(yīng)模型對(duì)160,500名乳腺癌患者和226,196名亞歐血統(tǒng)對(duì)照者的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行跨血統(tǒng)薈萃分析，在184個(gè)區(qū)域中確定了23,461個(gè)變異，這些變異在全基因組顯著性水平上與總體乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（p＜5.00 x 10^-8）。在人群特異性分析中發(fā)現(xiàn)了27個(gè)其他的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)，包括25個(gè)歐洲特異性GWASs位點(diǎn)和2個(gè)亞洲特異性GWASs位點(diǎn)?？傊?，該研究確定了211個(gè)與總體乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)的基因位點(diǎn)。其中，有16個(gè)基因位點(diǎn)是新發(fā)現(xiàn)的，其前哨變異（sentinel variants）與以前GWAS確定的風(fēng)險(xiǎn)變異至少有1Mb的距離（如表1）。

通過(guò)ER狀態(tài)分析，在全基因組顯著水平上，確定了100個(gè)基因位點(diǎn)的13,392個(gè)變異和34個(gè)基因位點(diǎn)的2,425個(gè)變異，分別與ER陽(yáng)性和ER陰性乳腺癌相關(guān)。ER陽(yáng)性的2個(gè)基因位點(diǎn)和ER陰性的9個(gè)基因位點(diǎn)與所有乳腺癌的基因位點(diǎn)不重疊。其中，與ER陰性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的17p13.2在之前的GWASs中未見報(bào)道。

表1.GWAS數(shù)據(jù)的跨血統(tǒng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)的17個(gè)新位點(diǎn)的主要風(fēng)險(xiǎn)變異的結(jié)果

a.效應(yīng)等位基因/參考等位基因

b.效應(yīng)等位基因頻率

c.除非特殊說(shuō)明，p來(lái)自使用固定效應(yīng)模型的薈萃分析

d.使用跨血統(tǒng)的元回歸確定。從跨血統(tǒng)固定效應(yīng)模型得出的p為1.16 x10^-7

e.AC005019.3 (ENSG00000224330)在HUGO中還沒(méi)有基因符號(hào)

f.UTR,非翻譯區(qū)

g.在亞洲GWAS中檢出。從跨血統(tǒng)固定效應(yīng)模型得出的p為1.74 x 10^-7

在總體乳腺癌的211個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)變異中，有166個(gè)變異在亞洲血統(tǒng)和歐洲血統(tǒng)女性之間的效應(yīng)等位基因頻率上有大于25%的差異?？傮w而言，歐洲血統(tǒng)人群中預(yù)估的風(fēng)險(xiǎn)大于亞洲血統(tǒng)，線性回歸得出的回歸beta系數(shù)為0.579（如圖1）。在研究中觀察到的血統(tǒng)差異可能被低估了，因?yàn)榫哂邢嗨骑L(fēng)險(xiǎn)的變異更有可能通過(guò)跨血統(tǒng)薈萃分析來(lái)識(shí)別。

圖1.對(duì)于亞歐血統(tǒng)女性中先導(dǎo)變異風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的比較

注：紅色回歸線顯示了兩個(gè)血統(tǒng)組的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估趨勢(shì)。保守起見，回歸分析排除了歐洲血統(tǒng)女性中風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值>0.15的4個(gè)變量，這些變量可能是異常值，也可能是高杠桿。黑色虛線對(duì)角線顯示了兩個(gè)血統(tǒng)中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相同的地方。

為了確定假定的乳腺癌易感基因，進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)的關(guān)聯(lián)分析（TWAS）。在評(píng)估的30,362個(gè)基因中，成功建立了17,127個(gè)基因的模型，其中10,820個(gè)基因可以用R>0.1進(jìn)行預(yù)測(cè)。在使用來(lái)自160,500名乳腺癌患者和226,196名對(duì)照的GWAS數(shù)據(jù)評(píng)估的10,820個(gè)基因中，識(shí)別了137個(gè)與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因（p<4.62×10⁶），包括76個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因。其中，13個(gè)位點(diǎn)上的14個(gè)基因與先前GWAS確定的風(fēng)險(xiǎn)變異至少有1Mb的距離（如表2），包括11個(gè)與總體乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因，以及另外3個(gè)與ER陽(yáng)性乳腺癌相關(guān)的基因。

表2.TWASs發(fā)現(xiàn)的與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新基因位點(diǎn)

a.除特殊說(shuō)明外，結(jié)果基于跨血統(tǒng)GWAS數(shù)據(jù)的TWAS分析

b.預(yù)測(cè)性能根據(jù)GTEx數(shù)據(jù)得出

c.使用歐洲血統(tǒng)GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析確定的基因

總之，在這個(gè)大型的關(guān)于乳腺癌的GWASs和TWASs中，發(fā)現(xiàn)了大量與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因變異，并確定了這種常見癌癥的潛在靶基因。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)了與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變異及基因之間因ER狀態(tài)和血統(tǒng)不同而存在的顯著差異，對(duì)乳腺癌的遺傳及生物研究提供了實(shí)質(zhì)見解。