摘要
由DMD基因變異所致的肌營(yíng)養(yǎng)不良病的表型分類包括Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良、Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良以及 DMD 相關(guān)的擴(kuò)張型心肌病。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展以及基因篩查、尤其是擴(kuò)展性攜帶者篩查的普及，越來(lái)越多攜帶DMD基因變異的個(gè)體被發(fā)現(xiàn)，但目前對(duì)于 DMD相關(guān)肌營(yíng)養(yǎng)不良病的遺傳咨詢能力相對(duì)不足，也缺乏專業(yè)規(guī)范。本共識(shí)討論了 DMD 相關(guān)肌營(yíng)養(yǎng)不良病檢測(cè)前、后咨詢應(yīng)涵蓋的內(nèi)容要點(diǎn)，旨在為該病的篩查、診斷、治療及家庭再生育提供專業(yè)的遺傳咨詢意見(jiàn)。
疾病簡(jiǎn)介
DMD基因（OMIM_300377）變異可導(dǎo)致肌營(yíng)養(yǎng)不良病，包括Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）（OMIM_310200）、Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良（Becker muscular dystrophy，BMD）（OMIM_300376）以及DMD相關(guān)的擴(kuò)張型心肌?。―MD-associate dilated cardiomyopathy，CMD3B）（OMIM_302045）。
DMD是臨床最常見(jiàn)的兒童致死性遺傳性肌病，主要為男性發(fā)病，發(fā)病率為1/6000~1/3500活產(chǎn)男嬰，癥狀前期主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育里程碑落后（延遲出現(xiàn)前偶然發(fā)現(xiàn)肌酸激酶升高）。多數(shù)患兒從3~4歲開(kāi)始出現(xiàn)肢體無(wú)力，行走易跌倒，鴨步，爬樓梯、跑跳和起蹲困難，腓腸肌假性肥大，Gowers征陽(yáng)性，CK可達(dá)正常上限的50 ~100倍。
BMD的發(fā)病率為1/30000~1/12000活產(chǎn)男嬰，發(fā)病較晚（通常在童年晚期或青春期），進(jìn)度緩慢，疾病嚴(yán)重程度差異較大，但均輕于DMD，CK可達(dá)正常上限的5倍以上。BMD患者心肌受累較為常見(jiàn)（60%-70%），部分患者可先期出現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病，未經(jīng)干預(yù)者平均在40余歲死于心力衰竭。
CMD3B是幾乎無(wú)骨骼肌無(wú)力表現(xiàn)的擴(kuò)張型心肌病，主要表現(xiàn)為以左心室為主的心臟擴(kuò)大和充血性心力衰竭。
檢測(cè)前后的遺傳咨詢
我國(guó)的大樣本研究表明，DMD基因外顯子缺失變異占71.85%（熱點(diǎn)區(qū)域?yàn)榈?5~54外顯子），重復(fù)變異約占8.76%（熱點(diǎn)不確切，第2~20外顯子為相對(duì)熱點(diǎn)區(qū)域），其他微小序列變異約占19.39％（以無(wú)義變異為主，無(wú)變異熱點(diǎn)），常見(jiàn)DMD致病變異匯總于表1
針對(duì)DMD外顯子缺失/重復(fù)最常用的檢測(cè)方法為多重連接探針擴(kuò)增（MLPA），其他包括定量 PCR（quantitative PCR，qPCR）、長(zhǎng)距離PCR（long-range PCR，LR-PCR）等，針對(duì)微小序列變異的常用檢測(cè)方法包括NGS、Sanger測(cè)序等。上述方法各有利弊，并通常需要相互補(bǔ)充（表２）。
推薦意見(jiàn)1：
通過(guò)病史采集，對(duì)于懷疑有家族史的高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)探討對(duì)其家族中的患者進(jìn)行基因檢測(cè)；對(duì)要求進(jìn)行攜帶者篩查者，應(yīng)討論單病種或擴(kuò)展性攜帶者篩查（ECS）項(xiàng)目；對(duì)意外發(fā)現(xiàn)DMD基因變異者，應(yīng)討論進(jìn)一步的確認(rèn)方案。（強(qiáng)推薦）
推薦意見(jiàn)2：
在選擇檢測(cè)項(xiàng)目時(shí)應(yīng)考慮先證者是否健在、臨床表征是否高度符合、女性咨詢者是否已孕等情況：首選對(duì)先證者進(jìn)行基因檢測(cè)；在臨床表型高度符合時(shí)可先通過(guò)MLPA檢測(cè)外顯子缺失/重復(fù)、再通過(guò)NGS檢測(cè)序列變異，對(duì)于非高度符合者可選擇NGS；對(duì)已孕且孕周偏大者，可同時(shí)檢測(cè)先證者和孕婦，并推薦同步進(jìn)行 MLPA 和 NGS檢測(cè)。（強(qiáng)推薦）
推薦意見(jiàn)3：
包含DMD基因的ECS應(yīng)推薦給無(wú)家族史的未孕或早孕者，并告知可能帶來(lái)的家庭/心理/社會(huì)問(wèn)題以及殘余風(fēng)險(xiǎn)。
推薦意見(jiàn)4：
對(duì)于意外發(fā)現(xiàn)的DMD基因變異、尤其是在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)者，需結(jié)合家族史、致病性評(píng)級(jí)、胎兒性別等謹(jǐn)慎處理，進(jìn)行夫妻及女方親屬的變異溯源，完善表型評(píng)估，可轉(zhuǎn)介患者至有條件的單位進(jìn)行DMD基因的閱讀框分析、轉(zhuǎn)錄及表達(dá)分析，盡量明確其致病性。（強(qiáng)推薦）
推薦意見(jiàn)5：
對(duì)于MLPA及NGS檢測(cè)陰性而表型高度符合者，有條件的單位可進(jìn)一步爭(zhēng)取基因診斷或臨床診斷；發(fā)現(xiàn)DMD基因的 VUS變異，可考慮轉(zhuǎn)介患者到有條件的單位進(jìn)行變異分析；仍評(píng)級(jí)為 VUS時(shí)；需交待不確定性以及后續(xù)再分析升級(jí)/降級(jí)的可能性；再次交待不同檢測(cè)的陰性報(bào)告的殘余風(fēng)險(xiǎn)；即無(wú)法完全排除該病及其他遺傳病的可能性。（強(qiáng)推薦）
推薦意見(jiàn)6：
在多數(shù)情況下，MLPA 報(bào)告的DMD基因多個(gè)外顯子缺失/重復(fù)、NGS報(bào)告的DMD基因致病或可能致病變異，可結(jié)合臨床表現(xiàn)及家族史作為診斷依據(jù)；需警惕MLPA報(bào)告的單外顯子缺失、DMD基因包含第1或第79外顯子以及非編碼區(qū)的重復(fù)、甚至于DMD基因內(nèi)的大片段缺失/重復(fù)也存在“不致病”的情況，應(yīng)結(jié)合具體的臨床表現(xiàn)和家族史進(jìn)行咨詢。（強(qiáng)推薦）
推薦意見(jiàn)7：
基因型與表型的相關(guān)性主要取決于蛋白表達(dá)水平及不同轉(zhuǎn)錄本的影響：“閱讀框法則”有助于鑒別DMD和BMD；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中DMD轉(zhuǎn)錄本（如Dp71、Dp140）的表達(dá)缺失將增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。上述判斷存在不準(zhǔn)確性，需結(jié)合具體的臨床表現(xiàn)進(jìn)行咨詢。（強(qiáng)推薦）
推薦意見(jiàn)8：
男性幾乎完全外顯；女性外顯率可變，且與X染色體失活（XCI）是否偏倚有關(guān)。外周血樣檢測(cè)的XCI狀態(tài)可能與肌肉組織不一致。若女性出現(xiàn)類似于男性患者的表型，需考慮X染色體數(shù)目/結(jié)構(gòu)異常合并DMD基因變異等情況。（強(qiáng)推薦）
推薦意見(jiàn)9：
生育過(guò)男性患者的母親，即使其外周血未檢測(cè)到DMD基因變異，也可能存在生殖腺嵌合，再次懷孕時(shí)仍需接受產(chǎn)前診斷，尤其是連續(xù)生育多名患者的女性，若連鎖分析證實(shí)致病變異來(lái)自同一條母源X染色體，則可進(jìn)行植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（PGT）。（強(qiáng)推薦）
推薦意見(jiàn)10：
若先證者已明確基因診斷，應(yīng)為其家族中的女性攜帶者提供產(chǎn)前診斷或PGT；若先證者基因診斷不明確但臨床診斷確立，可考慮通過(guò)連鎖分析評(píng)估其家族中的高風(fēng)險(xiǎn)女性是否為攜帶者；若為攜帶者提供連鎖分析間接產(chǎn)前診斷或 PGT，需明確告知存在的不確定性和風(fēng)險(xiǎn)。（強(qiáng)推薦）
圖１ DMD相關(guān)肌營(yíng)養(yǎng)不良病檢測(cè)前后遺傳咨詢的流程圖
注：①：檢測(cè)前；②檢測(cè)后。
參考文獻(xiàn)
單基因病攜帶者篩查遺傳咨詢共識(shí)專家組等. DMD相關(guān)肌營(yíng)養(yǎng)不良病的遺傳咨詢專家共識(shí). 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2024，41(6):651-660.
往期回顧
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