背景及必要性
在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是第二常見癌癥，2018年約有210萬新診斷病例，大約627,000例因乳腺癌而死亡。乳腺癌具有異質(zhì)性，對于不同的組織類型和分子亞型，其病因、危險因素、治療反應(yīng)和預(yù)后有所不同。在發(fā)達國家，大約75％的乳腺癌是在絕經(jīng)后的女性中確診的，其中40歲以下確診的女性占5–7％。 女性患乳腺癌的風(fēng)險各不相同，主要與遺傳、內(nèi)源激素水平、外源激素的攝入、生活方式、自身特征等因素相關(guān)。攜帶致病性胚系突變(BRCA1或BRCA2)的女性，可能會選擇接受預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)；也可選擇他莫西芬或其他選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑進行初級化學(xué)預(yù)防。目前，對于患有乳腺癌的女性，基因檢測仍有一定的局限性；三陰性、雙側(cè)或發(fā)病年齡較早的患者可能在確診時接受檢測，但大多數(shù)只有在有明顯家族史的情況下才會接受檢測。2019年美國預(yù)防服務(wù)工作小組建議，擴大進行基因檢測的適用人群，對于具有乳腺癌、卵巢癌、輸卵管或腹膜癌的個體或有家族病史的女性，以及親屬中有攜帶致病性BRCA1/2突變的女性，均建議進行基因檢測。 圖1 早期檢測和預(yù)防乳腺癌的個性化方案 目前，在大多數(shù)高收入國家，用于乳腺癌早期篩查的乳房鉬靶檢查是基于20-30年前的試驗結(jié)果，并沒有考慮乳腺癌的異質(zhì)性和人群的風(fēng)險。近三十年來，乳房鉬靶的檢查顯示，具有低風(fēng)險腫瘤生物學(xué)特性的早期癌癥的發(fā)病率增加了，并且原位疾病的檢出率也增加了，而晚期疾病的發(fā)病率卻沒有相應(yīng)的下降。因此，預(yù)防或早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌的個性化方案至關(guān)重要(見圖1)。首先，使用經(jīng)過驗證的工具進行評估，以預(yù)測個體的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險。其次，將這些個體進行分類，如低風(fēng)險、中等風(fēng)險、高風(fēng)險或超高風(fēng)險人群，以便她們能夠接受個性化的干預(yù)措施。這意味著一些女性在更年輕時就需要進行乳房鉬靶檢查，或者使用其他成像方式進行補充檢查，如MRI。此外，對于罹患乳腺癌風(fēng)險可能較高的個體，可以接受預(yù)防性治療。不論風(fēng)險水平如何，對于所有個體都應(yīng)該推薦健康的生活方式。 乳腺癌的個性化早期檢測和預(yù)防 2019年，歐洲乳腺癌個性化早期檢測和預(yù)防合作組(ENVISION)組織了一次共識會議，確定了開發(fā)和實施乳腺癌風(fēng)險評估的關(guān)鍵領(lǐng)域、風(fēng)險分層的預(yù)防和早期檢測方案的主要共識。 乳腺癌風(fēng)險的預(yù)測可結(jié)合多種遺傳因素，如單核苷酸多態(tài)性(SNPs)、易感基因的罕見變異(包括BRCA1/2、PALB2、CHEK2和ATM)、家族史、潛在的表觀遺傳標(biāo)記等。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)鑒定出180個獨立的常見遺傳變異，它們加在一起占乳腺癌家族相對風(fēng)險的20%左右，占全基因組SNP陣列上所有常見變異遺傳率的40%。雖然每種變異的影響都很小，但將它們結(jié)合到多基因風(fēng)險評分(polygenic risk scores, PRSs)，可以預(yù)測乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險，從而實現(xiàn)乳腺癌風(fēng)險分層。臨床基因組資源中心(ClinGen)評估了被選擇的假定易感基因與乳腺癌之間關(guān)聯(lián)證據(jù)的強度，并為評估乳腺癌風(fēng)險時通常檢測的31個基因中的10個建立了確定的臨床有效性分類(見表1)。 表1 增加乳腺癌風(fēng)險的基因突變 目前有幾種乳腺癌的風(fēng)險預(yù)測模型：(1)經(jīng)驗?zāi)Ｐ?，如蓋爾(Gail)模型、乳腺癌監(jiān)測聯(lián)盟(BCSC)風(fēng)險計算器和個體化相關(guān)絕對風(fēng)險估算器(iCARE)，不考慮顯性遺傳模型，主要用于普通人群中的女性；(2)遺傳模型，如Tyrer-Cuzick和BOADICEA，原則上可以提供詳細的家族史信息(包括確切的家族史結(jié)構(gòu)和遠親信息)，因此，可以應(yīng)用于一般人群和具有乳腺癌家族史的女性。這些模型在風(fēng)險因素、研究設(shè)計和開發(fā)中使用的數(shù)據(jù)類型以及分析方法均存在差異，必須在證明這些風(fēng)險評估工具的有效性和臨床適用性后，才能應(yīng)用于臨床環(huán)境中。 經(jīng)過乳腺癌風(fēng)險分層后，可以選擇不同的預(yù)防措施，以降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險。目前，許多積極的干預(yù)措施已經(jīng)被證明可以降低乳腺癌的風(fēng)險，如用抗雌激素進行化學(xué)預(yù)防、手術(shù)預(yù)防、適量使用含葉酸和維生素B12的膳食補充劑等，但還面臨一些挑戰(zhàn)：(1)需要確定能夠降低侵襲性乳腺癌發(fā)病率的藥物，例如三陰性、HER2+或luminal B亞型；(2)需要確定這些潛在預(yù)防藥物的所需劑量和使用頻率；(3)需要努力開發(fā)一種有效的方法，用來篩選可以從乳腺癌的一級或二級預(yù)防措施中獲益更大的人群；(4)需要確定臨床相關(guān)的替代標(biāo)志物(反映乳腺組織中的缺損)，這些標(biāo)志物對于通過預(yù)防措施而降低預(yù)后不良的乳腺癌發(fā)生率的人群提供早期預(yù)警(見圖2)。 圖2 個性化的降低乳腺癌風(fēng)險及預(yù)防 根據(jù)《癌癥控制聯(lián)合行動歐洲全面癌癥控制質(zhì)量改進指南》的建議，應(yīng)評估篩查方案的益處(避免癌癥特異性死亡和質(zhì)量調(diào)整下額外獲得的生命年)、危害(與錯誤的篩查結(jié)果和后續(xù)調(diào)查有關(guān)，以及過度診斷和相關(guān)治療)和成本效益，以指導(dǎo)實施決策。在形成新的篩查方案中，隨機對照試驗(RCT)可作為在降低癌癥特異性死亡率方面有效的主要證據(jù)。然而，支持證據(jù)的構(gòu)成(即所需的證據(jù)水平和研究設(shè)計)以及在提出實施建議之前應(yīng)如何完善證據(jù)的相關(guān)事宜還有待進一步?jīng)Q定。 圖3 在醫(yī)療保健系統(tǒng)中實施風(fēng)險分層 的早期檢測和預(yù)防計劃 最終要實現(xiàn)乳腺癌的個性化早期檢測和預(yù)防，應(yīng)考慮當(dāng)前醫(yī)保系統(tǒng)、社會、經(jīng)濟、文化和政治環(huán)境的特質(zhì)(見圖3)。這不是一個簡單的改變，而需要進行復(fù)雜的適應(yīng)性改變，需要所有利益相關(guān)者(科學(xué)家，衛(wèi)生保健專業(yè)人員，一般公眾和決策者)的共同努力。 往期回顧： 《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實例：看乳腺癌患者如何選擇基因檢測》 參考文獻： Nora Pashayan, Antonis C Antoniou, et al. Personalized early detection and prevention of breast cancer: ENVISION consensus statement. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Nov;17(11):687-705.
