背景 房顫（Atrial fibrillation，AF）是一種復雜的遺傳病，遺傳機制目前仍不清楚。近年來，越來越多的研究表明心律失?？赡芾^發(fā)于潛在的心房心肌病?？紤]到許多基因在心房和心室中均有表達，因此，推測與心室心肌病相關的基因也可能會引起心房心肌病，進而導致房顫的發(fā)生?；诖?，本研究旨在評估“孤立性”房顫中與心室心肌病相關基因中的功能喪失（LOF）和拷貝數變異（CNV）的富集情況。 方法 對255例早發(fā)“孤立性”房顫患者（在缺乏已知臨床危險因素的情況下60歲以前發(fā)生心律失常）進行全外顯子組測序。后續(xù)的分析僅限于主成分分析界定的195例歐洲血統(tǒng)患者，并集中在一組預先定義的43個與心室心肌病相關的基因。 結果 生物信息學分析顯示，在這195例患者中有6例攜帶LOF變異（3.1%），其中有3例發(fā)生在TTN基因上，剩下3例在NEXN、SDHA和CRYAB基因上；而 503例對照中有4例（0.79%）攜帶雜合LOF變異，分別發(fā)生在SYNE1、MYBPC3、ABCC9和MYH7基因上 [比值比：3.96；95%置信區(qū)間（CI）：1.11-14.2；P = 0.033]。發(fā)生在AF隊列的LOF變異多為無義變異（4/6）和移碼變異（2/6），而對照組中則多為剪接變異（3/4）。此外，拷貝數變異分析發(fā)現(xiàn)，在這195例患者中有2例無關AF患者TTN基因上攜帶一個新的8521個堿基的雜合缺失，該變異經Sanger測序和斷點驗證證實，且在4958例對照組中未發(fā)現(xiàn)。通過家系級聯(lián)篩查顯示，該變異在這兩個家系中均存在與“孤立性”AF共分離的證據。 結論 “孤立性”房顫病例富含心肌病相關基因中的罕見LOF變異，主要由TTN基因以及一種新的TTN基因上的缺失變異導致，這進一步證明心房心肌病可能是房顫的遺傳亞型。研究結果還強調，在沒有明顯的心室心肌病的情況下，房顫可在這些變異的背景下發(fā)生。 創(chuàng)新點 ?與健康對照組相比，“孤立性”房顫患者攜帶心肌病基因功能喪失（LOF）變異的幾率大約增加了4倍。 ?在2名無關房顫患者中發(fā)現(xiàn)了TTN基因上存在一個新的8521個堿基的雜合性缺失變異，而在4958例對照組中未發(fā)現(xiàn)該變異，這表明心肌病基因上的拷貝數變異在房顫發(fā)病機制中具有潛在作用。 參考文獻 Lazarte J, et al, Enrichment of loss-of-function and copy number variants in ventricular cardiomyopathy genes in atrial fibrillation. Europace, 2021 Mar 3. 往期回顧：
