近日，在《Journal of the American College of Cardiology》上刊登了一篇名為“Clinical Utility of a Phenotype Enhanced MYH7-Specific Variant Classification Framework in Hypertrophic Cardiomyopathy Genetic Testing”的文章，其主要目的是：a）評估新的MYH7-ACMG指南的性能，b）確定增加表型增強標準（PE-MYH7-ACMG）是否可以進一步減少臨床意義未明變異（VUS）的數(shù)量。

ACMG：美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學會；AMP：美國分子病理學會；HGPS：肥厚型心肌病基因型預測評分系統(tǒng)；HCM：肥厚型心肌病；B：良性；LB：可能良性；LP：可能致病；P：致??；MLVWT：最大左心室壁厚度；MYBPC3：肌球蛋白結合蛋白C；MYH7：β心肌肌球蛋白重鏈7；MYH7-ACMG：MYH7-特異性ACMG指南；PE：表型增強；PE-MYH7-ACMG：表型增強型MYH7特異性ACMG指南；SCD：心臟性猝死；VUS：臨床意義未明；WES：全外顯子組測序；

回顧性分析1053例不相關的HCM患者，這些患者均攜帶罕見的MYH7基因上的變異（最小等位基因頻率<0.00025）。使用通用的ACMG和MYH7-ACMG指南對變異進行判定。我們先前發(fā)表的HCM基因型預測評分（HGPS）為表型強度提供一個臨床驗證的客觀衡量。HGPS被納入MYH7-特異性分類框架（詳見表1），新的良性支持（HGPS：-1-0）、致病支持（HGPS：1-3）或致病中等（HGPS：4-5）。然后用這種表型增強的MYH7特異性分類框架（PE-MYH7-ACMG）重新判定變異。

表1：HCM基因型預測評分（HGPS）

表2：提議表型增強的ACMG標準（PE-MYH7-ACMG）

總的來說，121名患者(11.5%；平均年齡(36.0±18.6歲)攜帶70個獨特的MYH7基因上的變異。盡管MYH7-ACMG指南將10個VUS提升到致病/可能致病，但在通用ACMG指南和MYH7-ACMG指南中，VUS數(shù)量未見統(tǒng)計學差異[49/70 (70%)vs 39/70 (56%);P= NS)。然而，將HGPS標準納入到MYH7-ACMG指南中，顯著降低了VUS數(shù)量[49/70 (70%)vs 26/70 (37%);P=0.0001]，另外12個VUS提升為致病/可能致病，1個VUS降級為可能良性。

在這項驗證性試驗中，僅使用MYH7-ACMG指南未能顯著降低VUS的數(shù)量。然而，增加HGPS標準的使用，VUS數(shù)量顯著降低。這表明正確的變異判斷必須包括對變異陽性受試者肌節(jié)性HCM臨床表型的準確性的評估。

參考文獻

Mattivi C, Bos M, Giudicessi J, et al. CLINICAL UTILITY OF A PHENOTYPE ENHANCED MYH7-SPECIFIC VARIANT CLASSIFICATION FRAMEWORK IN HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY GENETIC TESTING. Journal of the American College of Cardiology, 2019, 73(9).