科學(xué)運(yùn)動(dòng)，健康生活

腦卒中（俗稱(chēng)“中風(fēng)”）是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，通常分為缺血性腦卒中（即腦梗死）和出血性腦卒中（即腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等）兩大類(lèi)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每6個(gè)人中就有1個(gè)人將在一生中罹患此病。每6秒鐘就有1人死于中風(fēng)，每6秒鐘就有1人因中風(fēng)而永久殘疾。每年有1500萬(wàn)人發(fā)生中風(fēng)，600萬(wàn)人死于中風(fēng)，是全球第二大致死原因，也是首要的嚴(yán)重致殘?jiān)?。我?guó)的腦中風(fēng)發(fā)病率排名世界第一，也是中國(guó)居民死因的第一位。

動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的主要原因之一，而低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）過(guò)高則是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因。高血脂癥是脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常的一種表現(xiàn)，是指血中膽固醇或甘油三酯過(guò)高，或LDL-C過(guò)高時(shí)，稱(chēng)之為血脂異常。

房顫是一種較為常見(jiàn)的心律失常，發(fā)生房顫時(shí)心房容易形成血栓，血栓剛形成后很容易脫落，脫落的“血栓”會(huì)隨著血流到達(dá)身體的任何部位，一旦卡在某處就會(huì)引起栓塞，其中常見(jiàn)的就是腦栓塞。

臨床還發(fā)現(xiàn)，血糖控制不好也會(huì)損傷血管和干擾膽固醇代謝，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化。尤其是糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率較健康人高5倍，發(fā)生動(dòng)脈硬化的時(shí)間更早，動(dòng)脈硬化的程度亦更重。

另外，高血壓也是腦出血和腦梗死最重要的危險(xiǎn)因素。在控制了其他危險(xiǎn)因素后，伴隨血壓的上升腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高，而降壓治療能夠有效降低腦卒中的死亡率。

2016 年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上來(lái)自 32 個(gè)國(guó)家的 INTERSTROKE 研究結(jié)果顯示，全球90.7%的腦卒中與高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟疾病、吸煙、酒精攝入、不健康飲食、腹型肥胖、體力活動(dòng)不足和心理因素這10項(xiàng)可糾正的危險(xiǎn)因素相關(guān)；并指出卒中是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因，尤其是在低收入和中等收入國(guó)家。而根據(jù)《中國(guó)腦卒中防治報(bào)告2019》概要我們可以看到，雖然我國(guó)腦血管病防治工作已初顯成效，但仍面臨巨大挑戰(zhàn)，我國(guó)腦卒中持續(xù)呈現(xiàn)高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)五大特點(diǎn)，其防治體系需要進(jìn)一步加強(qiáng)。

高血壓、心臟病、糖尿病血脂異常等慢性病是造成腦卒中的主要因素，同時(shí)腦卒中的高復(fù)發(fā)率也需要我們做好這些疾病的治療管理。絕大多數(shù)心腦血管疾病需要伴隨長(zhǎng)期服藥，從而將血壓、血糖或血脂等控制在正常水平，但值得注意的是，相同的藥物、相同的劑量，不一定適用于同種疾病的所有患者，不同的人服藥后所產(chǎn)生的療效和毒副作用存在差異。臨床上迫切需要有一種能夠指導(dǎo)個(gè)體化用藥的指標(biāo)，可以使臨床用藥既安全又有效。

目前，基因?qū)虻膫€(gè)體化醫(yī)學(xué)通過(guò)檢測(cè)人體中藥物相關(guān)代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白和藥物作用靶點(diǎn)的基因型，對(duì)患者的藥物反應(yīng)性進(jìn)行個(gè)性化評(píng)估，使醫(yī)生可以為患者個(gè)性化選擇藥物種類(lèi)和用藥劑量。例如，抗凝藥物氯吡格雷的療效、華法林的初始劑量、用于降脂的他汀類(lèi)藥物療效和毒副作用等，都可以通過(guò)相關(guān)基因檢測(cè)給出個(gè)性化的用藥指導(dǎo)建議。

藥物反應(yīng)性的個(gè)體差異不僅與聯(lián)合用藥、年齡、性別、臨床癥狀/合并癥、吸煙、飲食、家族史相關(guān)，同時(shí)還與遺傳因素相關(guān)。大量生物醫(yī)學(xué)研究成果表明，基因多態(tài)性是導(dǎo)致藥物反應(yīng)多樣性的首要原因。

前面講到血脂異常是造成腦卒中的重要因素，目前調(diào)整血脂的藥物很多，主要分為他汀類(lèi)、貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)、膽酸螯合劑以及膽固醇吸收抑制劑。目前臨床廣泛使用的最有效的降脂藥物是他汀類(lèi)，其藥物基因組學(xué)的研究也較深入。如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。他汀類(lèi)藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成限速酶，顯著降低膽固醇和低密度脂蛋白水平。雖然他汀類(lèi)藥物臨床使用率非常高，但是他汀類(lèi)藥物副作用風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高，使用效果也因人而異。2017精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室診斷及臨床解讀會(huì)議對(duì)個(gè)體化降脂用藥指出：他汀類(lèi)藥物降LDL-C有明顯的個(gè)體差異（10-70%不等）；遺傳多態(tài)性對(duì)藥物的療效和副作用有著顯著的影響；他汀藥物基因組學(xué)檢測(cè)可以提高用藥的安全性和有效性。

研究表明，他汀類(lèi)藥物的降脂療效以及引起肌?。ò⊥?、肌炎、橫紋肌溶解癥）等不良反應(yīng)的個(gè)體差異，與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（SLCO1B1 基因編碼）和脂蛋白代謝的載脂蛋白 E（APOE 基因編碼）的基因多態(tài)性相關(guān)。SLCO1B1基因是他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)的關(guān)鍵因素，突變型SLCO1B1基因可引起肝臟攝取他汀類(lèi)藥物能力降低，引起血藥濃度上升，增加橫紋肌溶解癥或肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。ApoE基因是高脂蛋白血癥及動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的易感候選基因，突變型ApoE基因會(huì)影響他汀類(lèi)藥物的降脂療效。

此外，廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中以及外周動(dòng)脈血管疾病等領(lǐng)域的抗血小板藥物氯吡格雷（波立維），2010年在全球抗血栓藥物市場(chǎng)份額中占比達(dá)62%以上。雖然近幾年新型抗血栓藥物，如普拉格雷、替格瑞洛等不斷涌現(xiàn)，表現(xiàn)搶眼，但因價(jià)格等原因，尚無(wú)法取代氯吡格雷的地位。而氯吡格雷在使用過(guò)程中，也會(huì)出現(xiàn)較大的個(gè)體差異，其中有一部分原因和CYP2C19 基因有關(guān)。氯吡格雷是一種前體藥物，必須先經(jīng)肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450酶系代謝后轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)，進(jìn)而發(fā)揮抗血小板聚集的作用。CYP2C19 基因的遺傳多態(tài)性可導(dǎo)致 CYP2C19 酶活性的個(gè)體差異，可使人群中出現(xiàn)超快代謝者（ultrarapid metabolizer，UM）、快代謝者（extensive metabolizer，EM）、中代謝者（intermediate metabolizer，IM）和慢代謝者（poor metabolizer，PM）4種表型。CYP2C19 UM患者在使用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物增多，對(duì)血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增大。而CYP2C19 PM 患者在使用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物不足，對(duì)血小板的抑制作用不強(qiáng)，抗血小板功能減弱，血栓風(fēng)險(xiǎn)增大。

目前，國(guó)內(nèi)外都在積極的將基因檢測(cè)納入指導(dǎo)用藥指南，我國(guó)藥物基因檢測(cè)的開(kāi)展也越來(lái)越廣泛。通過(guò)分子生物學(xué)方法對(duì)個(gè)體的藥物相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)，臨床醫(yī)生可以根據(jù)個(gè)體的基因分型結(jié)果評(píng)估藥物的療效、不良反應(yīng)、代謝及劑量，結(jié)合患者的病情和實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，選擇療效最佳的藥物和最適劑量，實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化用藥”的目的，使臨床用藥更加高效、安全、精準(zhǔn)。