急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia ，AML）是一種高度異質(zhì)性的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，FLT3 是成人和兒童AML患者中最常見的突變基因。FLT3 激活性突變存在于30%的成人AML患者中，且在兒童AML患者中也較為常見。最常見的FLT3突變是受體近膜域的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplication，ITD），其次是酪氨酸激酶域（tyrosine kinase domain ，TKD）的點(diǎn)突變。FLT3-ITD突變與較早的復(fù)發(fā)時間和較差的總生存率（OS）相關(guān)，且FLT3-ITD高突變等位基因比率(Allelic Ratio, AR)的患者臨床預(yù)后最差。目前已獲批和正在臨床研究階段的FLT3抑制劑不斷增多，為FLT3突變的AML患者選擇最佳治療方案變得尤為重要。本文通過2個臨床病例介紹FLT3突變AML治療的最新進(jìn)展，并就如何將其有效地應(yīng)用于臨床實(shí)踐提出建議。
臨床案例一
46歲，女性，1~2個月前出現(xiàn)牙齦出血、進(jìn)行性肌無力和疲勞感。入院時白細(xì)胞計(jì)數(shù)222×109/L，90%原始細(xì)胞，血紅蛋白5.2 g/dL；骨髓穿刺活檢顯示90%的髓系原始細(xì)胞；細(xì)胞遺傳學(xué)正常；FLT3突變檢測結(jié)果為ITD突變，突變型與野生型（wild-type，WT）等位基因比率（AR）為0.80。髓系腫瘤測序檢出FLT3基因第14號外顯子插入突變（與ITD突變一致）和NPM1基因第12號外顯子4個核苷酸的插入突變，沒有其他共突變。
2017年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)咪朵妥林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷和柔紅霉素（7+3）治療新診斷FLT3突變陽性的AML患者。因此，給予患者7+3化療聯(lián)合咪朵妥林誘導(dǎo)治療。不幸的是，誘導(dǎo)治療21天后骨髓活檢顯示存在40%的CD34+原始細(xì)胞，符合殘留病特征。誘導(dǎo)治療的第二個周期給予5+2方案聯(lián)合咪朵妥林治療，隨后的骨髓活檢再次顯示40%的CD34+原始細(xì)胞，符合持續(xù)AML患者。
2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)吉列替尼單藥治療FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者。相對于化療，吉列替尼治療復(fù)發(fā)/難治AML患者的療效更好，因此，患者開始吉列替尼治療。在接受吉列替尼治療的第20天，患者出現(xiàn)彌漫性黃斑皮疹，中性粒細(xì)胞減少和40℃高熱，遂住院接受抗生素治療，相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)感染源。住院期間，患者中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)開始上升，在第24天達(dá)到1.03 ×109/L。使用強(qiáng)的松治療吉列替尼引發(fā)的分化綜合征，不久后退熱。吉列替尼治療2個月后的骨髓活檢結(jié)果顯示原始細(xì)胞小于5%，但患者仍依賴于血小板輸注。隨后患者接受了不相關(guān)供體的同種異基因造血干細(xì)胞移植，移植60天后，患者外周血供體嵌合率達(dá)到100%。
臨床案例二
55歲，女性，因易發(fā)生出血和呼吸道感染就診；既往病史包括與吸煙有關(guān)的肺氣腫、環(huán)丙沙星過敏和骨量減少。入院時外周血計(jì)數(shù)顯示全血細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞和骨髓原始細(xì)胞）；細(xì)胞形態(tài)學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)顯示42%的原始骨髓細(xì)胞浸潤；細(xì)胞遺傳學(xué)檢出染色體不平衡易位，與低甲基化藥物和化療反應(yīng)差以及生存差有關(guān)。分子遺傳學(xué)檢測結(jié)果為FLT3-TKD低水平突變（突變型與野生型AR<0.5）。第一個誘導(dǎo)周期使用阿糖胞苷和柔紅霉素化療（7 + 3方案）未緩解。
2020年NCCN《急性髓系細(xì)胞白血病臨床實(shí)踐指南》指出，FLT3突變的AML患者可使用高劑量阿糖胞苷（HiDAC）聯(lián)合咪朵妥林治療。因此，第2個誘導(dǎo)周期改為高劑量阿糖胞苷、米托蒽醌聯(lián)合咪朵妥林方案。隨后骨髓穿刺檢測微小殘留?。╩inimal residual disease ，MRD）顯示結(jié)果不良。隨后，患者接受了DQB1-不匹配的非相關(guān)供體的造血干細(xì)胞移植，同時接受氟達(dá)拉濱、三胺硫磷和白消安作為調(diào)節(jié)方案。移植后第30天，骨髓穿刺證實(shí)完全緩解（100%嵌合率）。在移植后89天常規(guī)隨訪中，經(jīng)骨髓穿刺證實(shí)AML復(fù)發(fā)。基因檢測顯示FLT3-TKD突變?nèi)笔?，這種情況約見于7%的復(fù)發(fā)AML患者中。
隨后進(jìn)行挽救性治療，第一個周期使用氮雜胞苷，骨髓抽吸結(jié)果顯示50%的原始骨髓細(xì)胞，45.5%的嵌合率，改為生物調(diào)節(jié)治療（biomodulatory treatment，APA）。第一個APA治療周期成功。由于持續(xù)完全緩解和患者個人意愿，APA治療在5個周期后停止。不幸的是，患者在停止APA治療近7個月后，AML復(fù)發(fā)。3周內(nèi)全血細(xì)胞減少，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）增加，嵌合率直線下降，遂給予氮雜胞苷聯(lián)合維奈托克進(jìn)行搶救性治療，最終未能誘導(dǎo)緩解。
總結(jié)與展望
對于新診斷的FLT3突變陽性的AML成年患者，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是誘導(dǎo)化療聯(lián)合咪朵妥林（圖1）。對于首次化療后未緩解或復(fù)發(fā)的患者，吉列替尼的療效優(yōu)于挽救性化療。高AR 的FLT3-ITD突變是AML患者的移植指征，應(yīng)考慮在首次CR即進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。FLT3藥物的迅速發(fā)展，為患者預(yù)后的改善帶來了新的希望。由于FLT3在AML患者中廣泛表達(dá)，其他FLT3靶向療法包括嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）和T細(xì)胞特異性抗體（T cell engagers）正在臨床研究階段，有望將FLT3靶向治療的范圍擴(kuò)大到FLT3激活突變以外的患者。
圖1適合化療的新診斷FLT3突變AML患者的治療方案
參考文獻(xiàn)
1.Kattner A S, Holler E, Herr W, et al. Successful treatment of early relapsed high-risk AML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with biomodulatory therapy. Front Oncol. 2020; 10: 443. doi: 10.3389/fonc.2020.00443
2. Smith CC. The growing landscape of FLT3 inhibition in AML. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019; 2019(1):539-47.
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