人類遺傳學(xué)的發(fā)展提高了人們對(duì)各類遺傳性心血管病的認(rèn)知，包括心肌病、心律失常、血管性疾病和脂質(zhì)異常（如家族性高膽固醇血癥）。然而，并非所有的心血管醫(yī)生都能充分意識(shí)到將基因檢測(cè)結(jié)果納入患者及其家屬護(hù)理中的效用和潛在隱患。2020年7月，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）在循環(huán)雜志子刊《Circulation: Genomic and Precision Medicine》上發(fā)布了一篇名為“Genetic Testing for Inherited Cardiovascular Diseases: A Scientific Statement From the American Heart Association”的科學(xué)聲明，總結(jié)了當(dāng)前遺傳性心血管病基因檢測(cè)的最佳方法及其對(duì)疾病管理的影響。下面將對(duì)這些疾病的基因檢測(cè)策略進(jìn)行重點(diǎn)介紹。

遺傳性心血管病基因檢測(cè)的策略詳見(jiàn)圖1（針對(duì)確診或疑似遺傳病的患者）及圖2 （針對(duì)偶發(fā)基因或意外發(fā)現(xiàn)的個(gè)體）。

所有心血管醫(yī)生都應(yīng)熟悉遺傳學(xué)的基本概念，并有能力評(píng)估患者是否患有遺傳性心血管病?；驒z測(cè)通常應(yīng)該推薦給確診或疑似遺傳性心血管病的患者，或家族中已有患者找到明確致病變異的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體（雖然意義相似，但在本聲明中使用術(shù)語(yǔ)“變異”而非“突變”）。第一個(gè)關(guān)鍵因素是通過(guò)檢測(cè)提供者或轉(zhuǎn)診給專科醫(yī)生確定嚴(yán)格的疾病相關(guān)表型。第二個(gè)再怎么強(qiáng)調(diào)也不為過(guò)的關(guān)鍵因素是至少包含三代人的全面家族史信息。如果這兩個(gè)因素共同證實(shí)或強(qiáng)烈提示為遺傳性心血管病，那么下一步就是確定最適合接受基因檢測(cè)的對(duì)象。出于實(shí)用性考慮，通常需要對(duì)臨床首次接收的患者進(jìn)行檢測(cè)，但原則上，表型最明確且最嚴(yán)重的家族成員應(yīng)作為最初檢測(cè)的對(duì)象，以提高鑒別出可用于家族檢測(cè)的致病變異的可能性。

圖1. 對(duì)確診或疑似遺傳性心血管病患者的評(píng)估方法

圖2. 攜帶偶發(fā)基因或意外發(fā)現(xiàn)的個(gè)體評(píng)估方法

患者如果決定繼續(xù)進(jìn)行基因檢測(cè)，下一步應(yīng)決定進(jìn)行何種范圍的檢測(cè)。大多數(shù)成年起病的遺傳性心血管病以常染色體顯性的方式遺傳，且表達(dá)率和外顯率多樣?？蛇x擇的檢測(cè)范圍從針對(duì)單個(gè)基因或幾個(gè)疾病最可能相關(guān)基因的靶向測(cè)序，到納入證據(jù)有限的大型基因組合檢測(cè)，最后到納入所有基因的外顯子組或基因組檢測(cè)不等。如果未進(jìn)行基因檢測(cè)，應(yīng)根據(jù)當(dāng)代疾病特異性臨床指南所規(guī)定的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行管理。

將基因檢測(cè)結(jié)果返回給患者時(shí)，應(yīng)同時(shí)提供檢測(cè)后的遺傳咨詢，以便患者充分了解檢測(cè)結(jié)果對(duì)其本身、及可能對(duì)其家族成員的健康所產(chǎn)生的影響。如果檢測(cè)結(jié)果顯示某個(gè)或多個(gè)與疾病有明確關(guān)聯(lián)的基因中存在≥1個(gè)變異，則需要根據(jù)其引起疾病的可能性對(duì)這些變異進(jìn)行解讀（這一過(guò)程通常由基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，其解讀應(yīng)包含在檢測(cè)報(bào)告中）。

為了促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)會(huì)（ACMG）與分子病理學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布了《遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南》，將變異分為良性、可能良性、臨床意義未明、可能致病和致病5類。致病變異和可能致病變異可視為陽(yáng)性結(jié)果，即變異被認(rèn)為是導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因，該陽(yáng)性結(jié)果應(yīng)促使對(duì)患者的家族成員進(jìn)行級(jí)聯(lián)基因檢測(cè)。良性和可能良性變異被認(rèn)為是陰性結(jié)果。臨床意義未明變異（VUS）的結(jié)果既不認(rèn)為是致病原因，也不認(rèn)為是良性的，在某些情況下，它們可能提示更好或更差的預(yù)后，但不能直接用于高危家族成員的疾病預(yù)測(cè)。

ACMG公布了涉及外顯子組或基因組測(cè)序的臨床基因檢測(cè)中推薦返回給患者、醫(yī)學(xué)上可干預(yù)的59個(gè)基因的列表（稱為ACMG 59）。如果患者選擇接受這些結(jié)果，則應(yīng)將這些基因中的致病或可能致病變異告知患者，而VUS通常不會(huì)作為偶發(fā)變異結(jié)果告知患者。在這59個(gè)偶發(fā)基因中，有30個(gè)與心血管病相關(guān)（表1）。

表1. ACMG推薦報(bào)告的心血管病相關(guān)的偶發(fā)基因列表

ClinGen發(fā)表的《2019年肥厚型心肌病基因管理報(bào)告》評(píng)估了57個(gè)候選基因，其中8個(gè)基因具有明確證據(jù)，3個(gè)基因具有中度證據(jù)。另外12個(gè)綜合征基因被認(rèn)為與孤立性左室肥厚相關(guān)。因此，對(duì)肥厚型心肌?。℉CM）患者的臨床基因檢測(cè)應(yīng)納入這些基因（表2）。迄今為止，ClinGen僅發(fā)表了針對(duì)MYH7 的基因特異性變異解讀指南，對(duì)于其他HCM基因仍依照ACMG變異解讀指南及其他ClinGen推薦標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行解讀。鑒于TTR 基因變異在老年嚴(yán)重心力衰竭患者，尤其是黑人患者（10%攜帶TTRp.Val142IIe變異）中普遍存在，2018年美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)和ACMG強(qiáng)調(diào)了對(duì)限制性心肌病患者進(jìn)行TTR 基因的檢測(cè)以診斷轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變（TTR）的必要性，以及選擇淀粉樣變新療法的可行性。

ClinGen發(fā)表的《2019年Brugada綜合征基因管理報(bào)告》評(píng)估了心律失常綜合征相關(guān)的21個(gè)基因，只有SCN5A被認(rèn)為有明確的證據(jù)支持與疾病相關(guān)，其他基因不應(yīng)用于指導(dǎo)臨床管理，盡管可能在研究領(lǐng)域中有用。同樣，ClinGen關(guān)于在《2020年遺傳性長(zhǎng)QT綜合癥基因管理報(bào)告》中評(píng)估了17個(gè)基因，只有KCNQ1，KCNH2和SCN5A這3個(gè)基因被認(rèn)為有明確的證據(jù)支持與典型性長(zhǎng)QT綜合征（LQTS）相關(guān)，另外4個(gè)基因CALM1，CALM2，CALM3和TRDN則具有與非典型特征的LQTS相關(guān)的確切或強(qiáng)證據(jù)（表2）。

2018年，ClinGen工作小組總結(jié)了11個(gè)基因的累積證據(jù)，這些基因可能導(dǎo)致伴或不伴有綜合征特性的遺傳性胸主動(dòng)脈瘤/夾層（HTAD），另外8個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因常被納入商業(yè)化的主動(dòng)脈病基因組合檢測(cè)中。大多數(shù)具有馬凡綜合征或Loeys-Dietz綜合征相關(guān)系統(tǒng)特征的家族，攜帶這些基因上的1個(gè)致病變異（表2）。2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)的HTAD管理指南推薦基于基因特異性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化診斷和預(yù)防性干預(yù)。70%不具有系統(tǒng)性特征的HTAD家族，其臨床基因檢測(cè)結(jié)果呈陰性，這表明還有更多基因有待發(fā)現(xiàn)。因此，對(duì)于目前臨床上已知基因檢測(cè)為陰性的家族，可考慮轉(zhuǎn)為科研研究。

一個(gè)由家族性高膽固醇血癥（FH）基金會(huì)召集的國(guó)際專家小組就FH臨床基因檢測(cè)撰寫了一份科學(xué)聲明。該聲明建議對(duì)可能由遺傳變異引起的高膽固醇血癥患者進(jìn)行基因檢測(cè)（LDLR、APOB、PCSK9，以及根據(jù)患者表型可能需要納入的其他基因，表2）。該聲明強(qiáng)調(diào)對(duì)于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平持續(xù)升高、有早發(fā)冠心病史、高膽固醇血癥家族史和早發(fā)冠心病家族史的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行基因檢測(cè)。此外，對(duì)于發(fā)現(xiàn)攜帶FH基因致病變異個(gè)體的所有家族高危成員，應(yīng)進(jìn)行級(jí)聯(lián)基因檢測(cè)。FH基因檢測(cè)有望在提高FH患者的診斷率、更有效的級(jí)聯(lián)檢測(cè)、更早地開(kāi)始治療以及更精確的危險(xiǎn)分層方面發(fā)揮重要作用。

表2. 指南和聲明中考慮用于檢測(cè)的基因列表

參考文獻(xiàn)：

Kiran Musunuru, Ray E Hershberger, et al. Genetic Testing for Inherited Cardiovascular Diseases: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circ Genom Precis Med.2020 Jul 23.