摘要
患有Brugada綜合征（BrS）的患者易發(fā)生危及生命的心律失常事件。由于常規(guī)心電圖（ECG）特征不明顯，通常需要非常規(guī)的ECG導聯放置和藥物刺激才能檢測到，因此Brugada綜合征的診斷具有挑戰(zhàn)性。盡管NaV1.5鈉通道功能障礙是BrS中公認的病理生理機制，但僅有25%的患者有可檢測到的SCN5A變異。鑒于自身免疫在心臟離子通道功能中的作用，近期在《European Heart Journal》期刊發(fā)表了一篇名為《NaV1.5 autoantibodies in Brugada syndrome: pathogenetic implications》的文章，該文章探討了BrS患者中NaV1.5自身抗體的存在及其潛在影響，研究發(fā)現大多數BrS患者中存在抗NaV1.5自身抗體，這表明該綜合征的免疫病理成分超出了遺傳易感性。這些自身抗體可以作為額外的診斷標志物，也促使人們重新考慮BrS的潛在機制，這些發(fā)現鼓勵了更全面的診斷方法，并為治療研究指明了新的途徑。
成果轉化
本研究通過在受累患者中識別抗NaV1.5自身抗體（包括那些未攜帶SCN5A突變的患者），強調了自身免疫的作用。這一發(fā)現將補充基于心電圖和藥物測試的診斷，并提供一種可靠的、非侵入性的生物標志物，但也需要重新評估涉及免疫介導機制的BrS的病理生理學。免疫調節(jié)療法的潛力，尤其是對于遺傳學難以解釋的病例，可能會引入一個個性化治療策略的新時代。
結構圖摘要
?關鍵問題
NaV1.5自身抗體如何影響B(tài)rS的發(fā)病機制和診斷？
?關鍵發(fā)現
在BrS患者中檢測到NaV1.5自身抗體，在小鼠模型和過表達NaV1.5的HEK293A細胞中引起心臟電生理學的顯著改變，例如出現了1型心電圖模式，這些NaV1.5自身抗體在診斷和病理過程中均起到了重要作用。
?主要信息
NaV1.5自身抗體的存在是BrS的潛在生物標志物，并提示了一種新的病理機制，可能有助于該疾病的診斷和管理，可能會影響先前未被診斷為心原性猝死的高風險人群。
結構圖 抗NaV1.5自身抗體在BrS中的作用
注：當NaV1.5自身抗體存在于患者血漿中時，已證明能夠在野生型小鼠中引發(fā)類似人類1型BrS心電圖模式的凹型ST段抬高，并顯著降低鈉電流密度。
研究方法
使用表達重組NaV1.5蛋白的HEK293A細胞，通過western印跡法篩選了50名BrS患者和50名對照者的血漿中的抗NaV1.5自身抗體，并通過免疫沉淀和免疫熒光法證實其特異性。評估了NaV1.5自身抗體對鈉電流密度的影響及其在細胞模型和野生型小鼠血漿注射中的病理生理效應。
研究結果
1）90%的BrS患者檢測到抗NaV1.5自身抗體，而對照組僅為6%，診斷曲線下面積為0.92，其特異性為94%，敏感性為90%。這些發(fā)現在不同的患者人口統(tǒng)計學中是一致的，與SCN5A突變狀態(tài)無關。
2）電生理學研究表明，鈉電流密度顯著降低。值得注意的是，注射BrS血漿的小鼠顯示出Brugada樣ECG異常，支持這些自身抗體的病理作用。
研究結論
大多數BrS患者中存在抗NaV1.5自身抗體，這表明該綜合征的免疫病理成分超出了遺傳易感性。這些自身抗體可以作為額外的診斷標志物，也促使人們重新考慮BrS的潛在機制，這些發(fā)現鼓勵了更全面的診斷方法，并為治療研究指明了新的途徑。
研究局限
1）隊列的規(guī)模有限，需要更大規(guī)模的多中心研究以驗證自身抗體檢測的臨床效用；
2）western印跡法的敏感度極低可能會遺漏某些自身抗體濃度極低的患者；
3）臨床醫(yī)生在解釋檢測結果時，應考慮BrS的患病率。雖然陰性預測值高，但陽性預測值可能會受到一般人群中陰性受試者比例較高的影響；
4）無法從BrS患者中獲取心臟組織樣本，即使獲得樣本，檢測NaV1.5特異性自身抗體仍然是挑戰(zhàn)。
參考文獻
Tarantino A, Ciconte G, Melgari D, et.al. NaV1.5 autoantibodies in Brugada syndrome: pathogenetic implications. Eur Heart J. 2024 Jul 30: ehae480.
往期回顧
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