T2D是長(zhǎng)期高血糖、胰島素抵抗（IR）和胰腺β細(xì)胞衰竭的臨床后果。不同的潛在機(jī)制有助于T2D的發(fā)病機(jī)制，包括營養(yǎng)感應(yīng)和毒性、β細(xì)胞功能障礙和炎癥等。盡管存在公認(rèn)的生活方式和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，但這些疾病與最終導(dǎo)致T2D的潛在致病過程之間的關(guān)系在個(gè)體間存在高度差異，對(duì)預(yù)測(cè)T2D和相關(guān)心血管并發(fā)癥具有挑戰(zhàn)性。

與較高水平的支鏈氨基酸（BCAAs）相關(guān)的遺傳變異（包括調(diào)控支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合物的幾種變異）與未來的T2D風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。除了BCAAs代謝，通過大型人體研究中循環(huán)代謝物的分析，還發(fā)現(xiàn)了與T2D發(fā)展相關(guān)的多種其他代謝途徑（見中心插圖），包括BCAA-相關(guān)代謝物（谷氨酸，α-酮戊二酸，β-氨基異丁酸，短鏈酰基鳥嘌呤）以及T2D風(fēng)險(xiǎn)的非典型途徑（如嘌呤代謝和一氧化氮代謝）。最后，在胰島素抵抗（IR）和T2D風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)代謝異常。人類代謝組學(xué)在發(fā)現(xiàn)新生物學(xué)方面的一個(gè)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)是能夠表征102到103種循環(huán)分析物（其中一些具有未知的治療效果），測(cè)量其與表型和遺傳途徑的關(guān)聯(lián)，并提供一些關(guān)于因果關(guān)系和機(jī)制的推斷。

與T2D相關(guān)的蛋白的識(shí)別為預(yù)防和治療提供了多個(gè)靶點(diǎn)，將T2D與下游心血管疾病（CVD）風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來。炎癥信號(hào)分子已被發(fā)現(xiàn)與T2D風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，包括白細(xì)胞介素（IL）-6（一種與胰島素受體信號(hào)中斷和肥胖增加有關(guān)的脂肪因子）、循環(huán)IL-18（參與干擾素-γ的合成）和IL-1受體拮抗劑（參與IL-1b反應(yīng)的反調(diào)節(jié)）。在大型隊(duì)列研究中，纖溶酶原激活物抑制劑-1和組織纖溶酶原激活物（兩者都涉及心血管風(fēng)險(xiǎn)）也與T2D有關(guān)。除了炎癥的核心蛋白質(zhì)外，典型的代謝激素似乎也與T2D和CVD有關(guān)：低水平的脂聯(lián)素已被證實(shí)與T2D和下游CVD有關(guān)。胎球蛋白A和抵抗素與胰島素抵抗或糖尿病有關(guān)。直接影響這些蛋白質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)或通過“抗炎”生活方式間接影響其水平的干預(yù)也與降低T2D或CVD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。蛋白生物標(biāo)志物領(lǐng)域的早期研究成果為將蛋白質(zhì)組學(xué)與其他表型和組學(xué)方法相結(jié)合分析T2D病理生理學(xué)提供了重要的基礎(chǔ)。

T2D的中樞機(jī)制直接或間接地調(diào)節(jié)許多組織的轉(zhuǎn)錄，包括營養(yǎng)感應(yīng)和炎癥途徑。人類基因表達(dá)的研究對(duì)于闡明轉(zhuǎn)錄對(duì)T2D的影響至關(guān)重要。對(duì)人類皮下和內(nèi)臟脂肪組織基因表達(dá)的分析表明，基因表達(dá)的改變是T2D發(fā)病的重要原因，包括相對(duì)于內(nèi)臟脂肪的瘦素、脂肪蛋白酶和脂聯(lián)素。對(duì)人體循環(huán)T2D的研究顯示了一致的結(jié)果，基因表達(dá)上調(diào)代表了代謝和炎癥途徑。

腸道微生物組在人體代謝、營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和分解、腸道屏障功能和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。人類研究進(jìn)一步確定了腸道微生物組與T2D、肥胖和代謝紊亂之間的關(guān)聯(lián)，數(shù)百項(xiàng)主要相關(guān)研究記錄了這些關(guān)聯(lián)（見中心插圖）。盡管結(jié)果各不相同，但總體而言，微生物類群的高多樣性、基因豐富度和穩(wěn)定的“功能核心”（攜帶宿主生物學(xué)功能核心基因的微生物物種）確定了更健康的腸道微生物組。雖然普遍的微生物多樣性是健康微生物組的標(biāo)志，但微生物特異性代謝可能在T2D發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮獨(dú)特的機(jī)制作用。微生物組衍生的代謝物也與T2D有關(guān)。

盡管疾病易感性的“分子”生物標(biāo)志物作為T2D風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和改良的潛在生物標(biāo)志物有著良好的結(jié)果（見中心插圖），但仍有幾個(gè)重要問題需要驗(yàn)證（見表1）。首先，建立這些標(biāo)志物的能力，以改善標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)因素以外的臨床風(fēng)險(xiǎn)分層是至關(guān)重要的。此外，隨著發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的高通量技術(shù)和數(shù)據(jù)集成統(tǒng)計(jì)方法的發(fā)展，研究人員將能夠評(píng)估包含多層分子信息（如代謝物、轉(zhuǎn)錄物、蛋白質(zhì)）的多標(biāo)志物評(píng)分的預(yù)測(cè)能力。

在人類研究中，快速查詢與T2D病理生物學(xué)相關(guān)的遺傳、宏基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝標(biāo)志物的能力，使研究人員對(duì)T2D發(fā)病機(jī)制和潛在的治療靶點(diǎn)有了前所未有的了解。隨著越來越多的基于人群的努力，基因組學(xué)、“深層”表型和非靶向生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)方法的整合，可能有助于發(fā)現(xiàn)與T2D潛在相關(guān)的途徑。這些技術(shù)在代謝干預(yù)（包括精確的飲食方法）、隨機(jī)臨床治療試驗(yàn)（如SGLT2抑制）和高危人群中的應(yīng)用，可能進(jìn)一步識(shí)別對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和機(jī)制重要的途徑和生物標(biāo)志物。最終，利用人類研究的獨(dú)特資源和深入的機(jī)制研究的科學(xué)合作可能會(huì)引入關(guān)于CVD和T2D風(fēng)險(xiǎn)的新思維方式，從而影響個(gè)人護(hù)理。

參考文獻(xiàn)

Nayor M, Shah SH, Murthy V, et al. Molecular Aspects of Lifestyle and Environmental Effects in Patients With Diabetes: JACC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2021 Aug 3; 78(5): 481-495.