由于對(duì)擴(kuò)張型心肌?。―CM）家族中基因型陽(yáng)性（G+）親屬的疾病外顯率以及這些個(gè)體進(jìn)展為DCM的相關(guān)特征尚不清楚，因此近期在《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》（Journal of the American College of Cardiology，JACC）上發(fā)表了一篇名為《Penetrance of Dilated Cardiomyopathy in Genotype-Positive Relatives》的文章，該文章旨在確定基因型陽(yáng)性親屬中新診斷為DCM的外顯率，并確定與DCM進(jìn)展相關(guān)的其他因素。

研究指出：1）在第一次臨床表型陰性篩查后，約11%的G+親屬在中位隨訪3年后進(jìn)展為DCM；2）年齡較大，心電圖異常，左室射血分?jǐn)?shù)較低，左室舒張末期直徑增加、運(yùn)動(dòng)肌節(jié)遺傳變異和延遲釓強(qiáng)化與進(jìn)展為DCM的風(fēng)險(xiǎn)更高相關(guān)。該研究成果為基因檢測(cè)后的無(wú)癥狀致病/可能致病變異親屬未來(lái)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)提供了一定證據(jù)。

· 醫(yī)學(xué)知識(shí)角度

DCM在親屬中的外顯率與基因型、年齡以及心電圖和心臟影像學(xué)特征相關(guān)。

· 成果轉(zhuǎn)化角度

需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定如何預(yù)防那些表面上健康但攜帶與DCM相關(guān)遺傳變異的個(gè)體最終進(jìn)展為DCM的治療方法。

由中央插圖和圖1、2可知：

1）最終的研究隊(duì)列包括來(lái)自25個(gè)西班牙中心的300個(gè)家庭的779名（年齡35.8±17.3歲；459名[59%]女性；367名[47%]攜帶TTN變異）攜帶DCM相關(guān)變異但無(wú)DCM癥狀的個(gè)體，這些個(gè)體在初次評(píng)估時(shí)不符合DCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在隨訪時(shí)間37.1個(gè)月（四分位數(shù)范圍16.3-63.8個(gè)月）后，有85名個(gè)體（10.9%）進(jìn)展為DCM（發(fā)病率為每百人年2.9例，95% CI為每百人年2.3-3.5例）；

2）DCM發(fā)病時(shí)的年齡也因遺傳變異而異（P<0.001），在40歲前運(yùn)動(dòng)肌節(jié)和其他遺傳變異的外顯率最高，而在40歲后攜帶核被膜遺傳變異的個(gè)體外顯率增加。DCM的外顯率和發(fā)病年齡因不同遺傳變異而異（Log-rank分別為P = 0.015和P<0.01）；

3）在排除CMR參數(shù)的多變量模型中，DCM進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括：年齡較大（每1年增加的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）：1.02；95% CI：1.0-1.04），心電圖異常（HR：2.13；95% CI：1.38-3.29）；運(yùn)動(dòng)肌節(jié)遺傳變異（HR：1.92；95% CI：1.05-3.50）；左室射血分?jǐn)?shù)較低（每增加1%的HR：0.86；95% CI：0.82-0.90）和左室舒張末期直徑增加（每增加1mm的HR：1.10；95% CI：1.06-1.13）；

4）對(duì)接受心臟磁共振（CMR）和延遲釓強(qiáng)化（LGE）評(píng)估的個(gè)體進(jìn)行的多變量分析中（n = 360名，45%），LGE是DCM進(jìn)展的另一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR：2.52；95% CI：1.43-4.45）。

圖1  根據(jù)遺傳變異和年齡劃分的DCM的外顯率

注：根據(jù)遺傳變異和年齡劃分的初次評(píng)估時(shí)779名攜帶DCM相關(guān)變異但無(wú)DCM癥狀的個(gè)體的Kaplan-Meier曲線。

中央插圖  G+親屬中DCM的外顯率

注：在25個(gè)西班牙中心初步評(píng)估了779名攜帶DCM相關(guān)變異但無(wú)DCM癥狀的患者。在隨訪5年時(shí)DCM的外顯率為12.3%，不同遺傳變異的外顯率不同。

圖2  DCM的遺傳結(jié)構(gòu)以及這些基因所見(jiàn)的其他表型

注：DCM的遺傳結(jié)構(gòu)涵蓋10個(gè)區(qū)域，如最內(nèi)部的彩色文本圓圈所示。ClinGen根據(jù)基因區(qū)域?qū)CM進(jìn)行分類，分類如下：明確和強(qiáng)（中間的加粗文本）或中等（常規(guī)文本）。ARVC：致心律失常性右室心肌??；Long QT：長(zhǎng)QT綜合征；Brugada S：Brugada綜合征；HCM：肥厚型心肌病。

這項(xiàng)回顧性研究中，參與者的首次評(píng)估時(shí)間跨度較長(zhǎng)，大部分患者是通過(guò)遺傳性心臟病單位招募的，可能限制其結(jié)果在其他人群中的適用性；由于家庭中DCM外顯率較高的個(gè)體更有可能被選中參與研究，可能存在選擇性偏倚；而較短的中位隨訪時(shí)間（37.1個(gè)月）限制了預(yù)測(cè)DCM長(zhǎng)期發(fā)病和預(yù)后的能力；研究結(jié)果還需要在G+攜帶者的外部隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證等。

· 在第一次臨床表型陰性篩查后，約11%的基因型陽(yáng)性親屬在中位隨訪3年后進(jìn)展為DCM；

· 年齡較大，心電圖異常，左室射血分?jǐn)?shù)較低，左室舒張末期直徑增加、運(yùn)動(dòng)肌節(jié)遺傳變異和延遲釓強(qiáng)化與進(jìn)展為DCM的風(fēng)險(xiǎn)更高相關(guān)。

而在2023年10月JACC上曾發(fā)表了一篇名為《Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy and Normal Genetic Investigations Have Few Affected Relatives》的文章，該文章通過(guò)對(duì)肥厚型心肌?。℉CM）患者及其親屬進(jìn)行遺傳學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)陰性的HCM患者的親屬患病率較低（3%）且少量HCM親屬預(yù)后也相對(duì)較好。詳見(jiàn)基因檢測(cè)陰性的肥厚型心肌病患者的親屬很少患病。

Cabrera-Romero E, Ochoa JP, Barriales-Villa R, et al. Penetrance of Dilated Cardiomyopathy in Genotype-Positive Relatives. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 30; 83(17): 1640-1651.

Chahal CAA, Landstrom AP. Predicting the Development of Dilated Cardiomyopathy in Kindred With Genetic Risk: Family Matters. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 30; 83(17): 1652-1655.

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