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臨床實(shí)踐建議：轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性診斷和治療

發(fā)布時間：2021-03-03 19:00:00來源：

心臟淀粉樣變性（Cardiac amyloidosis，CA）是一種浸潤性限制性心肌病，由蛋白錯誤折疊形成的淀粉樣原纖維積聚在心臟間質(zhì)引起。在過去，CA被認(rèn)為是一種罕見病，其患病率和重要性被大大低估；而現(xiàn)在，隨著對該病的認(rèn)識和診斷能力的不斷提高，診斷為心臟淀粉樣變性患者人數(shù)顯著增加。那些曾經(jīng)被誤診為射血分?jǐn)?shù)保留的未分化心衰(HFPEF)患者、反常的低流量/低梯度主動脈瓣狹窄患者或其他原因無法解釋的左心室肥厚患者逐漸被確診。

最常見的一種CA類型是由突變或野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚集體引起的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。將ATTR與其他類型的淀粉樣變性病（尤其是輕鏈淀粉樣變）區(qū)分開來至關(guān)重要。新興的靶向ATTR療法可能改善以前僅接受姑息治療的患者的預(yù)后。

ATTR的類型

ATTR可以是遺傳型也可以是野生型。遺傳型或突變型ATTR（mATTR）是由TTR基因突變導(dǎo)致TTR蛋白淀粉樣變性引起。mATTR被認(rèn)為是一種罕見病，目前估計(jì)在全球范圍內(nèi)有50000名患者。雖說它在世界范圍內(nèi)均有分布，但在葡萄牙、意大利北部、日本、瑞典和塞浦路斯等地區(qū)更為流行。mATTR以常染色體顯性方式遺傳，具有可變的外顯率。目前發(fā)現(xiàn)已有120多個TTR 基因上的突變，其表型因突變而異，且并非所有突變都表現(xiàn)為淀粉樣變性。最常見的表型是顯性神經(jīng)病變、顯性心肌病或混合型。最常見的一個突變是V122I，在大約3-4%的非裔美國人中檢測到，主要與心臟臨床表現(xiàn)有關(guān)；其它心肌病TTR 突變是L111M和I68L。最常見的神經(jīng)病變相關(guān)突變是V30M，然而，可能與晚發(fā)性疾病的混合表型有關(guān)。其他不太常見的mATTR臨床表現(xiàn)包括眼部異常（包括導(dǎo)致視力逐漸喪失的玻璃體混濁和導(dǎo)致慢性開角型青光眼的小梁網(wǎng)阻塞）、腎損害（腎病綜合征和進(jìn)行性腎功能衰竭），很少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。mATTR的預(yù)后根據(jù)突變類型、原纖維類型以及家族史而有顯著差異。然而，主要的預(yù)后決定因素是是否存在心臟受累的情況，因?yàn)樾乃セ颊叽_診后的中位生存期為2.5-3.5年，而僅表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變的患者的中位生存期為8-10年。

盡管野生型TTR（wtATTR）錯誤折疊的原因尚未闡明，但推測與異常的蛋白質(zhì)動力學(xué)和衰老相關(guān)的翻譯后修飾相關(guān)。wtATTR主要影響老年人，通常是70-75歲以上老年人，其中90%以上是男性。雖然不能準(zhǔn)確估計(jì)ATTR的患病率，但在某些患者群體中似乎很常見。最近的數(shù)據(jù)顯示，在HFPEF患者中，wtATTR的發(fā)生率高達(dá)13%，在接受經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)的主動脈瓣狹窄患者中為16%，在接受外科置換術(shù)的患者中為5%，在假定的肥厚型心肌病患者中為5%。此外，在因其他原因接受骨閃爍掃描（BS）的無癥狀患者中，偶然發(fā)現(xiàn)ATTR占1–3%。wtATTR表現(xiàn)為以心臟受累為主。然而，也可觀察到肌肉骨骼受累，臨床表現(xiàn)為腕管綜合征、椎管狹窄和肱二頭肌肌腱斷裂。在大多數(shù)情況下，wtATTR進(jìn)展緩慢，但可能在最初的緩慢進(jìn)展階段后突然出現(xiàn)晚期難治性心衰的癥狀?？偟膩碚f，根據(jù)心力衰竭的嚴(yán)重程度，確診后的中位生存期約為3.5年。

不同心臟淀粉樣變性的特征

wtATTR與mATTR的遺傳分析

所有確診ATTR的病例應(yīng)進(jìn)行基因檢測以區(qū)分wtATTR和mATTR，即使沒有淀粉樣變性或多發(fā)性神經(jīng)病的家族史，因?yàn)閙ATTR的外顯率在家族和原籍國的突變中是可變的?；驒z測沒有年齡限制，有些突變可能在70歲以上首次引起癥狀。如果確診為mATTR，則需要進(jìn)行遺傳咨詢和親屬篩查，以確定和隨訪無癥狀攜帶者。ATTR亞型的鑒定可能影響治療選擇。目前，心臟ATTR（突變型和野生型）已批準(zhǔn)的治療方法僅包括淀粉樣蛋白穩(wěn)定劑，多發(fā)性神經(jīng)病變（伴或不伴心肌病）mATTR已批準(zhǔn)的治療方法是TTR沉默子（patisiran和inotersen）。

新興的靶向ATTR療法可能改善預(yù)后

TTR 基因沉默子是一種反義寡核苷酸或小RNA干擾分子，通過使其信使RNA（mRNA）失活來抑制TTR 基因的表達(dá)。目前被批準(zhǔn)的沉默子包括小RNA干擾分子patisiran和反義寡核苷酸inotersen。patisiran和inotersen均已被批準(zhǔn)僅用于1或2期多發(fā)性神經(jīng)病mATTR患者；同時在心臟受累的mATTR患者中，兩種藥物對心臟功能和利鈉肽參數(shù)也有所改善。Vutrisiran是一種目前仍處于研究狀態(tài)的siRNA（每3個月皮下注射一次），目前正在針對mATTR進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。然而，上述這些藥物在wtATTR中的應(yīng)用還沒有得到批準(zhǔn)，但正在進(jìn)行研究評估這些藥物在該人群中作用。

PRX004是一種單克隆抗體，設(shè)計(jì)用于特異性結(jié)合并從受累器官中抽提TTR淀粉樣纖維。目前正在mATTR（NCT03336580）的1期臨床試驗(yàn)中研究PRX004的耐受性和藥理特性。AG10是一種研究性TTR穩(wěn)定劑，模擬穩(wěn)定變體T139M對TTR四聚體的作用。AG10在心臟受累型ATTR中的安全性和TTR穩(wěn)定作用在一項(xiàng)第2期安慰劑對照研究中得到了檢驗(yàn)，在該研究中，AG10被證明是有效的，同時劑量依賴性TTR穩(wěn)定是具有可接受的安全性的。目前AG10已進(jìn)入心臟受累型ATTR的3期臨床試驗(yàn)（ATTRIBUTE-CM試驗(yàn)，NCT03860935）。

奧地利和意大利共識：心臟淀粉樣變性

無獨(dú)有偶，前不久來自奧地利的多學(xué)科研究者們和來自意大利的多中心研究者們都就心臟淀粉樣變性診斷和治療發(fā)表了共識聲明，在聲明里也都明確指出：對于確診為ATTR淀粉樣變性的患者，建議進(jìn)行TTR 基因測序，因?yàn)樗梢詤^(qū)分wtATTR和mATTR。這對于目前治療方案的選擇、家庭成員的篩查和預(yù)后的改善評估都非常重要。淀粉樣變性的攜帶者通常只在成年后期出現(xiàn)最初癥狀。在出現(xiàn)癥狀前進(jìn)行基因檢測（即對先證者的無癥狀親屬進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測篩查），如早期確診就可以開展淀粉樣變性的早期治療，從而可能改善患者預(yù)后。

同時要指出的是，基因檢測對先證者的兄弟姐妹的潛在益處要大于對后代的益處。事實(shí)上，先證者的兄弟姐妹，尤其是那些接近預(yù)期發(fā)病年齡的個體，在之后不久患上臨床疾病的風(fēng)險非常高，因此應(yīng)該優(yōu)先考慮進(jìn)行基因檢測篩查。通過基因檢測可能會確診心肌病型ATTR，而不是先前誤診的高血壓或肥厚型心肌病。高危人群應(yīng)在癥狀性疾病的預(yù)測發(fā)病年齡前10年內(nèi)開始監(jiān)測。然后，對基因檢測確認(rèn)攜帶者的隨訪將在6個月后進(jìn)行，然后每12-24個月進(jìn)行一次，之后隨著癥狀性疾病預(yù)測發(fā)病年齡的接近，隨訪將變得更加頻繁，特別是那些與疾病進(jìn)展更快相關(guān)的基因型攜帶者（即Val30Met、Gly47Glu、Ser77Tyr、Glu89Gln）。

參考文獻(xiàn)：

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