多年來，腎活檢一直是診斷腎病的金標(biāo)準(zhǔn)，它為大多數(shù)腎病患者提供了快速、準(zhǔn)確和有用的臨床信息。然而，腎活檢也有一定的局限性。近年來隨著技術(shù)的快速發(fā)展，除了腎活檢外其它多種診斷方法也逐漸發(fā)展起來，為臨床提供更多詳細(xì)和特定的信息，基因組學(xué)就是其中一種，目前主要運用到遺傳性腎病的診斷中。遺傳因素是導(dǎo)致成人和兒童腎病的重要原因，盡管部分病種相對罕見，但合起來構(gòu)成了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。由于遺傳性腎病存在異質(zhì)性，診斷和管理存在挑戰(zhàn)。本文就遺傳性腎病基因組學(xué)的最新進(jìn)展做重點介紹。
遺傳性腎病
遺傳性腎病包括許多不同的病種，臨床表現(xiàn)各不相同且存在異質(zhì)性，癥狀可從輕微到致命，起病時間可從出生前到生命最后幾十年。遺傳性腎病是導(dǎo)致兒童慢性腎?。–KD）和終末期腎?。‥SRD）的主要原因，占成人CKD的10%。多囊腎病（PKD）仍是CKD中最常見的遺傳病。然而，隨著基因檢測成本的降低和速度的提高，使得更多遺傳性腎病被檢出。一部分遺傳性腎病為單基因所致，已知致病基因超過600個。然而，大部分遺傳性腎病為多基因所致，這類疾病受遺傳、表觀遺傳和環(huán)境危險因素的共同影響，不遵循孟德爾遺傳模式，表型和基因型之間的相關(guān)性較弱，但不可否認(rèn)遺傳因素仍發(fā)揮重要作用，并通過傳遞增加患病風(fēng)險。
全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association studies, GWASs）是一種用于尋找性狀間關(guān)聯(lián)的工具，包括人類疾病和單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。通過觀察性研究，匯集多名個體的結(jié)果來尋找SNP和性狀之間的聯(lián)系。然而，由于大多數(shù)GWAS基因座往往只能解釋總體風(fēng)險中相對較小的一部分，因此，如何將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床仍存在挑戰(zhàn)。全基因組多基因風(fēng)險評分（GPSs）旨在通過聚合基因組中數(shù)百萬個基因座的效應(yīng)來應(yīng)對這些挑戰(zhàn)?，F(xiàn)已證明GPSs能夠預(yù)測如冠狀動脈疾病，Ⅱ型糖尿病和房顫這些多基因疾病的風(fēng)險。然而，考慮到CKD的異質(zhì)性和診斷中的復(fù)雜性，以及在GWASs中只有少數(shù)患者集中于特定的疾?。ㄈ鏘gA腎病和膜性腎?。?，GPSs可能對CKD的診斷作用有限。
基因檢測方法
人類基因組有32億個堿基對，約22000個基因，其中4000多個基因與單基因遺傳病相關(guān)。診斷性基因檢測的目的是在個人或家庭中尋找導(dǎo)致疾病發(fā)生的變異。目前，可選擇的基因檢測方法包括Sanger測序和NGS，每種方法都有各自的優(yōu)缺點（表1所示）。Sanger測序是由Frederick Sanger于1977年開創(chuàng)，是40年來基因測序的主要方法。雖然之后逐漸被NGS取代，但它為檢測單核苷酸變異（SNVs）和小于10個堿基對的插入缺失（indels）提供了高效靶向的測序方法，被認(rèn)為是一種金標(biāo)準(zhǔn)。NGS又稱作高通量測序，可對數(shù)百萬個DNA分子進(jìn)行同時測序。根據(jù)檢測內(nèi)容不同分為對基因整個外顯子組（WES）或整個基因組（WGS）測序，也可針對特定的基因測序（Panel）。隨著大規(guī)模平行測序成本的降低。有觀點認(rèn)為WES和WGS應(yīng)取代靶向NGS成為基因測序的首選，WES和WGS擴(kuò)展了對潛在致病變異的檢測，有助于尋找新的變異和基因型-表型之間的相關(guān)性。
表1. 不同基因檢測方法的優(yōu)缺點
基因組醫(yī)學(xué)的進(jìn)展改變了以前僅靠腎活檢作為主要診斷方式的幾種腎病的診斷和治療，如纖毛病、常染色體顯性小管間質(zhì)腎?。ˋDTKD）、Alport綜合征、薄基底膜腎病、FSGS和IgA腎病?；驒z測對于遺傳性腎病患者的早期診斷、治療、高危親屬篩查以及優(yōu)生優(yōu)育指導(dǎo)方面均有著重要且無法替代的作用。此外，對于腎移植患者也有潛在作用。腎移植仍是ESRD治療的金標(biāo)準(zhǔn)，與透析相比腎移植增加了患者的生存率、改善了生活質(zhì)量。腎臟捐贈者通常為患者的一級或二級親屬，但這些親屬即使沒有患病也有較高的風(fēng)險發(fā)展為ESRD。目前，約15%的ESRD患者未經(jīng)原發(fā)性腎病診斷，但若能找到明確的遺傳原因，不僅能給患者一個診斷，還能對活體捐贈者進(jìn)行潛在的風(fēng)險篩查并提供適當(dāng)?shù)淖稍儭?/p>
目前，基因檢測越來越多的應(yīng)用于臨床。在評估患者可能的遺傳病因時，嚴(yán)格的基線評估必不可少。詳細(xì)完整的表型對于基因檢測成功與否非常重要。因此，詳細(xì)的病史、家系和檢查結(jié)果在內(nèi)的初步評估，以及生物化學(xué)和放射學(xué)在內(nèi)的一線檢查是必不可少的。此外，對早期的病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行回顧也非常有用。目前，推薦所有患有已知或疑似遺傳性腎病的患者進(jìn)行基因檢測?；驒z測的適應(yīng)癥包括所有患有激素抵抗型腎病綜合征（SRNS）的兒童和任何臨床表型不能給出明確診斷的兒童；有很強(qiáng)遺傳基礎(chǔ)表型的患者，如腎小管間質(zhì)性疾病或先天性腎臟或尿路畸形（CAKUT）；腎臟之外的特征與綜合征相一致的患者；潛在活體腎供者和病因不明的腎病患者。
經(jīng)皮腎活檢對于腎病的診斷仍是非常重要。正在進(jìn)行的臨床研究通過收集腎活檢組織樣本來研究急性腎損傷和慢性腎病，并幫助確定新的生物標(biāo)志物。單細(xì)胞RNA測序通過活檢樣本來研究狼瘡腎炎和早期腎臟發(fā)育?；蚪M學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和活檢的進(jìn)一步整合將提高精確醫(yī)學(xué)，并為腎病患者的治療提供更具針對性的方法。
參考文獻(xiàn)
Murray SL, et al. Integration of genetic and histopathology data in interpretation of kidney disease. Nephrol Dial Transplant, 2020, 35: 1113-1132.
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