圖片源于網(wǎng)絡(luò)

有效的降脂療法對(duì)于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病至關(guān)重要。目前，臨床上針對(duì)FH的治療手段包括健康生活、藥物、脂蛋白血漿清除、肝移植和其他手術(shù)治療方式。在大多數(shù)情況下，可以通過(guò)改變生活方式和使用他汀類藥物治療來(lái)解決血脂水平升高的問(wèn)題。但是，據(jù)統(tǒng)計(jì)有三分之一到一半的患者在治療的第一年內(nèi)完全停止他汀類藥物治療，這種依從性的下降會(huì)影響心血管事件的發(fā)生率。

基因編輯是一個(gè)日益受到關(guān)注的領(lǐng)域?；蚓庉嬁梢杂谰酶淖儍?nèi)源性基因表達(dá)，并有可能徹底改變疾病治療。最近發(fā)表在《ATHEROSCLEROSIS》雜志上的一篇綜述“Gene editing for dyslipidemias: New tools to ‘cut’ lipids”，概述了這項(xiàng)技術(shù)，并更新了血脂異常治療的最新進(jìn)展。研究指出，基因編輯不僅可用于治療FH等罕見(jiàn)脂質(zhì)代謝疾病，還可用于治療難治性或高風(fēng)險(xiǎn)的患者。

圖1 治療血脂異常的基因編輯策略

注：ANGPTL3，血管素生成樣蛋白3；APOC2，載脂蛋白C2；APOC3，載脂蛋白C3；CAS，CRISPR相關(guān)；HDR，同源重組修復(fù)；HoFH，純合子家族性高膽固醇血癥；indel，插入或缺失；LCAT，卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶；LDLR，低密度脂蛋白受體；LNP，脂質(zhì)納米粒；LPA，載脂蛋白（a）；MTTP，微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白；NHEJ，非同源末端鏈接；PCSK9，枯草桿菌/可信原蛋白轉(zhuǎn)換酶9。

脂質(zhì)納米粒（lipid nanoparticles，LNPs）或病毒載體可用于傳遞核酸酶、修飾的Cas9或死亡的Cas9融合蛋白。依賴于DNA雙鏈斷裂的技術(shù)可通過(guò)非同源末端鏈接（NHEJ）引入破壞基因功能的插入或缺失（indels）片段來(lái)進(jìn)行修復(fù)，也可通過(guò)同源重組修復(fù)（HDR），使用DNA模板來(lái)恢復(fù)基因功能。更新的技術(shù)依賴于DNA單鏈斷裂來(lái)改變單個(gè)核苷酸（單堿基編輯）或引入靶向插入缺失或堿基的轉(zhuǎn)換（先導(dǎo)編輯，prime editing）。融合蛋白可以在不破壞DNA鏈的情況下進(jìn)行表觀基因組修飾。基因敲除策略已被用于降低PCSK9、ANGPTL3、APOC3和LPA基因的表達(dá)，以達(dá)到降脂的目的。對(duì)于LDLR基因的修復(fù)也被探索用于治療性降脂。這些方法正在被開發(fā)應(yīng)用于HoFH和其他罕見(jiàn)的單基因疾病。未來(lái)，基因編輯方法可能會(huì)擴(kuò)展到治療難治性血脂異常和普通血脂異常的高風(fēng)險(xiǎn)患者中。

表1 治療血脂異常的基因編輯方法綜述

注：AAV，腺相關(guān)病毒；APOB，載脂蛋白B；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；SaCas9，金黃色葡萄球菌Cas9；SpCas9，化膿性鏈球菌Cas9；TG，甘油三酯。

目前，針對(duì)雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的單堿基編輯療法VERVE-101的臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)并完成首位患者給藥，這是首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的體內(nèi)單堿基編輯療法。該療法在動(dòng)物試驗(yàn)中效果顯著，若能在人體試驗(yàn)中重現(xiàn)，則將為患者帶來(lái)一次性治愈的希望。

基因編輯有望徹底改變血脂異常疾病的治療與管理。然而，由于這些治療會(huì)導(dǎo)致患者基因的永久變化，因此，確定人體體內(nèi)基因編輯的短期、中期和長(zhǎng)期安全性是十分必要的。同時(shí)，基因編輯的持續(xù)發(fā)展還需要以倫理為指導(dǎo)，明確體細(xì)胞基因編輯的界限。

參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家衛(wèi)生健康委罕見(jiàn)病診療與保障專家委員會(huì)辦公室等. 罕見(jiàn)病診療指南（2019年版）.

[2] Stankov S, Cuchel M. Gene editing for dyslipidemias: New tools to "cut" lipids. Atherosclerosis. 2023 Mar;368:14-24. 

往期回顧