近期，在《J Atheroscler thromb》上發(fā)表了題為“How Can We Identify Very High-Risk Heterozygous Familial Hypercholesterolemia ？”的文章，綜述了評估雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者未來發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的臨床方法。

雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）是一種遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，增加早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的風(fēng)險(xiǎn)。然而，盡管HeFH有導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)特征，但HeFH的心血管風(fēng)險(xiǎn)因人而異。因此，根據(jù)HeFH患者表型特征的多樣性，需要更好的風(fēng)險(xiǎn)分層，以優(yōu)化其治療管理。這篇綜述總結(jié)了三種可能的方法，包括：（1）家族性高膽固醇血癥（FH）相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評分的定義；（2）遺傳分析；（3）生物標(biāo)志物。國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（IAS）最近提出了嚴(yán)重型FH的定義，根據(jù)其臨床特征來識(shí)別非常高危的FH患者。此外，已發(fā)表的研究顯示FH相關(guān)的遺傳表型與ASCVD的關(guān)聯(lián)，這表明遺傳分析具有評估個(gè)體心血管風(fēng)險(xiǎn)的潛力。同時(shí)，反映疾病活動(dòng)性的生物標(biāo)志物被認(rèn)為可以預(yù)測HeFH患者中動(dòng)脈粥樣硬化的形成和ASCVD的發(fā)生。合并這些風(fēng)險(xiǎn)分層，有望為HeFH患者提供更好的降脂治療，最終可以改善心血管結(jié)局。

已發(fā)表的HeFH研究報(bào)告了與ASCVD相關(guān)的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素。通過納入這些證據(jù)，IAS最近提出了嚴(yán)重型FH（Severe FH）的定義。該定義包括基于HeFH患者臨床狀態(tài)的三種不同方法（見圖1）。如圖1所示，在沒有ASCVD病史的HeFH患者中，嚴(yán)重型FH是根據(jù)未經(jīng)治療的LDL-C水平和嚴(yán)重型FH相關(guān)危險(xiǎn)因素的數(shù)量來定義的。如果HeFH患者在CT成像上有亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化特征，其冠狀動(dòng)脈鈣化程度或冠狀動(dòng)脈狹窄特征可指導(dǎo)診斷嚴(yán)重型FH。已經(jīng)有ASCVD病史的HeFH患者也被定義為嚴(yán)重型FH。ASCVD包括心肌梗死、心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、非栓塞性缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和間歇性跛行。

圖1. 國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（IAS）聲明的嚴(yán)重型FH的三種定義

注：ASCVD=動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，BMI=體重指數(shù)，CAD=冠狀動(dòng)脈疾病，CT=計(jì)算機(jī)斷層掃描，F(xiàn)H=家族性高膽固醇血癥，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，IAS=國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，Lp（a）=脂蛋白a。

一項(xiàng)日本針對380名HeFH患者的研究顯示，在7.4年的觀察期內(nèi)，嚴(yán)重型FH與發(fā)生ASCVD的可能性增加7.76倍相關(guān)（見圖2）。嚴(yán)重型FH的標(biāo)準(zhǔn)是一種臨床適用的工具，可以在一級(jí)預(yù)防環(huán)境中發(fā)現(xiàn)未來ASCVD風(fēng)險(xiǎn)顯著升高的HeFH患者。

圖2. 嚴(yán)重型FH患者的首次和后續(xù)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)

注：CI=置信區(qū)間，F(xiàn)H=家族性高膽固醇血癥，HR=風(fēng)險(xiǎn)比。

評估HeFH患者的致病基因突變是了解導(dǎo)致其脂質(zhì)代謝異常的機(jī)制的重要途徑。鑒于基因突變引起的LDL-C水平升高被認(rèn)為是促進(jìn)HeFH動(dòng)脈粥樣硬化的驅(qū)動(dòng)因素，因此遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估有望成為評估FH相關(guān)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的另一個(gè)重要方法（見圖3和圖4）。

圖3. 攜帶LDLR和PCSK9基因變異的HeFH患者的心血管結(jié)局

注：LDLR=低密度脂蛋白受體，PCSK9=前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9。

圖4. 主要心血管事件（MACE）的發(fā)生率與性別和LDLR/PCSK9基因變異有關(guān)

HeFH相關(guān)生物標(biāo)志物，主要包括Lp(a)、高密度脂蛋白（HDL）、c反應(yīng)蛋白（CRP）、PCSK9（見圖5）。

圖5. HeFH心血管風(fēng)險(xiǎn)分層的未來展望

注：APOB=載脂蛋白B，ASCVD=動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，CRP=c-反應(yīng)蛋白，HDL=高密度脂蛋白，LDL-c=低密度脂蛋白膽固醇，LDLR=低密度脂蛋白受體，Lp（a）=脂蛋白a，PCSK9=前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9。

高水平的LDL-C及其積累被認(rèn)為會(huì)增加HeFH患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。考慮到其早發(fā)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)升高，對HeFH患者未來心血管風(fēng)險(xiǎn)的適當(dāng)評估對于適當(dāng)強(qiáng)度的降脂治療具有重要的臨床意義。該綜述介紹了評估HeFH患者未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的臨床方法。結(jié)合上述方法，有望發(fā)現(xiàn)需要加強(qiáng)脂質(zhì)管理的非常高危的HeFH患者（圖5）。最近，歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)家族性高膽固醇血癥研究協(xié)作組報(bào)道了一項(xiàng)橫斷面研究，分析了61612名FH患者。這項(xiàng)大規(guī)模的研究將為未來HeFH的風(fēng)險(xiǎn)分層提供更多的證據(jù)。根據(jù)危險(xiǎn)分層工具進(jìn)行臨床管理是否可以改善HeFH患者的心血管結(jié)局，還需要進(jìn)一步的研究。

如果只依賴于臨床表現(xiàn)和膽固醇水平來診斷FH，容易發(fā)生漏診。大多數(shù)FH患者要到中年或首次發(fā)生心血管事件后才能確診，錯(cuò)過了寶貴的早期治療機(jī)會(huì)。而基因檢測是FH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也是FH相關(guān)危險(xiǎn)評分的重要部分（如圖5）。

2020年12月18日，中國心血管健康聯(lián)盟與北京安智因生物技術(shù)有限公司共同發(fā)布了中國“FH萬人篩查行動(dòng)計(jì)劃”。該計(jì)劃擬通過與全國具有FH患者診療和管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院合作，1年內(nèi)收集10,000例疑似和確診FH病例進(jìn)行基因檢測和臨床分析。通過整合FH患者的臨床信息、病程演變記錄和臨床隨訪信息，以及FH基因檢測數(shù)據(jù)，建立中國FH基因型-表型數(shù)據(jù)庫。在此基礎(chǔ)上，建立FH基因診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評估和靶向治療指導(dǎo)體系，開發(fā)FH基因檢測自動(dòng)化數(shù)據(jù)分析和報(bào)告系統(tǒng)。同時(shí)，在多中心合作基礎(chǔ)上，建立“家族性高膽固醇血癥精準(zhǔn)診療合作示范基地”，進(jìn)一步推進(jìn)FH基因篩查的示范應(yīng)用與臨床轉(zhuǎn)化。