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TTN基因上的截短變異導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病的臨床表型和預(yù)后

發(fā)布時(shí)間：2021-02-24 19:00:00來(lái)源：

TTN基因上的截短變異（TTNtv）是導(dǎo)致遺傳性擴(kuò)張型心肌病最常見(jiàn)的病因。近期，在《Circulation: Heart Failure》上刊登了一篇名為“Clinical Phenotypes and Prognosis of Dilated Cardiomyopathy Caused by Truncating Variants in the TTN Gene”的文章，該文章旨在探討TTN基因上的截短變異（TTNtv）攜帶者的臨床表型和臨床結(jié)局。

背景介紹

擴(kuò)張型心肌?。―CM）的發(fā)病率約為1:250，是世界范圍內(nèi)心臟移植最常見(jiàn)的病因。超過(guò)25%的擴(kuò)張型心肌病患者具有遺傳傾向，新的數(shù)據(jù)表明基因型在擴(kuò)張型心肌病的預(yù)后和治療上有重要影響。TTN基因編碼巨大的肌聯(lián)蛋白（titin），該基因上的截短變異（TTNtv）是DCM最常見(jiàn)的遺傳亞型，占病例總數(shù)的25%。肌聯(lián)蛋白是一種完整的肌節(jié)蛋白，參與被動(dòng)力傳遞，并在肌節(jié)組織、彈性和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。

研究方法

在14個(gè)中心（372例（69%）為左心室收縮功能障礙（LVSD）的患者）招募了537例攜帶TTNtv的患者（61%為男性；317例先證者）。獲得基線和縱向臨床數(shù)據(jù)，主要終點(diǎn)是惡性室性心律失常和終末期心力衰竭。次要終點(diǎn)是左心室逆重構(gòu)（左心室射血分?jǐn)?shù)增加≥10%或正?；痢?0%）。

研究結(jié)果

對(duì)317例攜帶TTNtv的先證者進(jìn)行變異位置劃分（如圖1），發(fā)現(xiàn)246例（78%）先證者攜帶的TTNtv位于A-帶，71例（22%）先證者攜帶的TTNtv位于非A-帶（I-帶45例（14%），M-帶18例（6%），Z-盤(pán)區(qū)8例（2%））。

圖1. 顯示在該隊(duì)列中TTN基因上的截短變異（TTNtv）相對(duì)于TTN區(qū)帶的位置

注：綠色三角形表示不同TTNtv的位置，下面的橙色條表示TTN轉(zhuǎn)錄本中相應(yīng)的外顯子位置，橙色條下面顯示相應(yīng)的TTN區(qū)帶。細(xì)灰色條表示不同外顯子的剪接百分比指數(shù)（PSI），如先前的研究所述（http://www.cardiodb.org/titin）。所有合并的TTNtv都位于PSI>90%的外顯子中，并且是構(gòu)成性的，包括TTN的N2B和N2BA亞型。

然而，男性更可能是先證者（68% vs 45%；P<0.001）。男性先證者也更有可能被歸為紐約心臟協(xié)會(huì)的III至IV級(jí)（44% vs 33%；P=0.07）和基線左心室射血分?jǐn)?shù)較低（29±13% vs 32±11%；P=0.04）。男性先證者在基線動(dòng)態(tài)心電圖上有較高的房顫發(fā)生率（20% vs 5%；P=0.009），非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速（58% vs 42%；P=0.046）和基線心臟磁共振上的釓劑延遲增強(qiáng)（59% vs 32%；P=0.004）。男性和女性先證者在基線動(dòng)態(tài)心電圖上的心室異位負(fù)荷相似（P=0.71）。

在基線評(píng)估中，有372例（69%）患者有LVSD，49例（9%）患者有心臟異常提示表型表達(dá)，包括心電圖異常T波倒置，孤立性左心室擴(kuò)張，心臟磁共振上的釓劑延遲增強(qiáng)，房性或室性心律失常，以及116例（22%）表型陰性。在中位隨訪49（18-105）個(gè)月（每年共2822例患者）期間，25例（4.7%）基線左心室射血分?jǐn)?shù)正常的患者發(fā)生LVSD。通過(guò)最終的評(píng)估，397例（74%）患者有LVSD的證據(jù)，39例（7%）有提示表型表達(dá)的心臟異常。

男性攜帶TTNtv的患者LVSD發(fā)生頻率較女性高，發(fā)病年齡較女性小（85% vs 57%；平均診斷為L(zhǎng)VSD的年齡為45±14 vs 49±16，P=0.04）（如圖2）。

圖2. 條形圖顯示了TTN基因（TTNtv）隊(duì)列中所有的截短變異的年齡相關(guān)左心室收縮功能障礙（LVSD），并根據(jù)性別和先證者狀態(tài)分層

主要終點(diǎn)的單變量基線預(yù)測(cè)值如表1所示。將單變量P<0.05的基線參數(shù)納入多變量模型，首先包括先證者狀態(tài)，然后對(duì)其他基線變量進(jìn)行正向條件Cox回歸多變量建模。由于只有少數(shù)患者接受基線動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，NSVT被排除在多變量模型之外，以盡量減少不完整數(shù)據(jù)的病例審查。多變量模型首先包括先證者狀態(tài)，其次是男性性別，A-帶TTNtv突變位置，左心室擴(kuò)張和LVEF。納入482例患者（71例事件）的多變量Cox回歸分析表明，男性性別和LVEF是主要終點(diǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（表1；圖3A和3B）。

表1. 使用從臨床評(píng)估、心電圖、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振和動(dòng)態(tài)心電圖獲得的基線臨床數(shù)據(jù)，對(duì)主要終點(diǎn)進(jìn)行單變量和多變量預(yù)測(cè)

注：多變量Cox回歸模型不包括NSVT，以最小化病例審查。首先先證者狀態(tài)被納入模型，并使用性別、LVEF、LV擴(kuò)張和TTN基因A-帶位置進(jìn)行正向條件Cox回歸。由于缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TTN基因A-帶位置（P=0.07）和LV擴(kuò)張（P=0.23）從多變量建模方程中刪除。

圖3A. 根據(jù)基線左心室收縮功能障礙（LVSD）對(duì)復(fù)合主要終點(diǎn)進(jìn)行基線評(píng)估，基線LVSD患者發(fā)生71例終點(diǎn)事件，而基線左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF；P=0.003）正常的患者發(fā)生5例終點(diǎn)事件

圖3B. 根據(jù)男性性別對(duì)復(fù)合主要終點(diǎn)進(jìn)行基線評(píng)估，男性患者發(fā)生61例終點(diǎn)事件，女性患者發(fā)生15例終點(diǎn)事件（P=0.002）

與單變量分析的非A-帶TTNtv患者相比，A-帶TTNtv患者從基線臨床評(píng)估的復(fù)合主要終點(diǎn)的累積生存率降低，但在基線評(píng)估的多變量模型、或在出生或基線評(píng)估的單變量先證者分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3C）。類(lèi)似地，當(dāng)評(píng)估TTNtv定位于內(nèi)部TTN啟動(dòng)子Cronos之前或之后的先證者時(shí)，從出生開(kāi)始的復(fù)合主要終點(diǎn)（P=0.73）或基線臨床評(píng)估（P=0.39）的累積生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

圖3C. 根據(jù)A-帶的TTN突變位置對(duì)TTN先證者的復(fù)合主要終點(diǎn)進(jìn)行基線評(píng)估，在TTN基因（TTNtv）患者中，A-帶截短變異發(fā)生50例終點(diǎn)事件，而非A-帶TTNtv患者發(fā)生11例終點(diǎn)事件（P=0.39）

結(jié)論

TTNtv引起的擴(kuò)張型心肌病以頻繁的房性和室性心律失常為特征，且伴有最佳藥物治療（OMT）的左心室逆重構(gòu)（LVRR）發(fā)生率高。惡性室性心律失常事件（MVAs）主要與嚴(yán)重的左心室收縮功能障礙（LVSD）有關(guān)。男性性別和LVSD是不良臨床結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。當(dāng)考慮到TTNtv致病或可能致病的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)時(shí)（http://www.cardiodb.org/titin），TTNtv的位置（主要在成人剪接的TTN亞型中）不影響臨床表型或臨床結(jié)局。

問(wèn)

新觀點(diǎn)是什么？

·與女性相比，男性與更嚴(yán)重的臨床表型和不良臨床結(jié)局相關(guān)。

·男性性別和左心室射血分?jǐn)?shù)是不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

·主要在成人剪接的TTN亞型中，伴有A-帶或Cronos的TTN基因突變位置的截短變異，不影響臨床表型或臨床結(jié)局。

·藥物治療常出現(xiàn)左心室逆重構(gòu)，但長(zhǎng)期來(lái)看左心室收縮功能會(huì)惡化。

答

問(wèn)

臨床意義是什么？

·惡性室性心律失常主要發(fā)生在有嚴(yán)重左心室收縮功能障礙的患者中，建議對(duì)晚期患者預(yù)防性植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器。

·對(duì)最佳藥物治療的良好反應(yīng)強(qiáng)調(diào)，一旦出現(xiàn)左心室收縮功能障礙，就需要鑒別和治療TTN基因截短變異的患者。

·患者應(yīng)保持密切監(jiān)測(cè)，以發(fā)現(xiàn)初次左心室逆重構(gòu)后的房性和室性心律失常以及左心室收縮功能障礙復(fù)發(fā)。

答

參考文獻(xiàn)

Akhtar MM, Lorenzini M, Cicerchia M, et al. TTN Clinical Phenotypes and Prognosis of Dilated Cardiomyopathy Caused by Truncating Variants in the Gene.Circ Heart Fail, 2020 Oct; 13（10）: e006832.