近日，在《European Heart Journal》上發(fā)表題為“Genome-wide association study reveals novel genetic loci: a new polygenic risk score for mitral valve prolapse”的文章，該文章通過對6項全基因組關聯(lián)研究進行了薈萃分析，確定了16個與二尖瓣脫垂（MVP）相關的位點，創(chuàng)建了第一個MVP的多基因風險評分（PRS）。

二尖瓣脫垂（MVP）是一種常見的瓣膜性心臟病，在普通成年人群中患病率大于2%。盡管發(fā)病率很高，但對這種疾病的分子機制了解有限，也沒有藥物治療這種疾病。這次研究旨在闡明MVP的遺傳基礎，以便更好地理解這種復雜的疾病。文章對6項全基因組關聯(lián)研究進行了薈萃分析，包括4884例病例和434649例對照。在初步分析中，確定了14個與MVP相關的位點，以及另外2個與額外接受二尖瓣手術的樣本亞群相關的位點。整合表觀遺傳、轉錄和蛋白質組數(shù)據(jù)確定候選MVP基因，包括LMCD1、SPTBN1、LTBP2、TGFB2、NMB和ALPK3。研究人員創(chuàng)建了MVP的多基因風險評分（PRS），它最終可以幫助患者在臨床環(huán)境中進行MVP篩查的風險分層。這些發(fā)現(xiàn)促進了對這種常見心臟瓣膜疾病的理解，并可能揭示新的干預治療靶點。

這項研究對4884例二尖瓣脫垂（MVP）病例與434649例對照進行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了16個與MVP相關的基因位點。下游分析表明候選基因參與TGF - β信號轉導、心肌病和細胞骨架。薈萃分析的結果被用來計算多基因風險評分（PRS），以幫助預測MVP。將PRS添加到具有年齡、性別和臨床危險因素的模型中，可以改善MVP風險預測。縮略語：MVP，二尖瓣脫垂，p，p值，PRS，多基因風險評分，RF，危險因素。

這項遺傳分析的結果可能會揭示二尖瓣脫垂（MVP）病理生理學的新的致病途徑——此病目前尚無藥物療法。這些見解可能會導致確認新的治療靶點、預后標志物和可改變的通路。此外，全基因組關聯(lián)研究的結果可能有助于在MVP疾病領域向個性化醫(yī)學邁進一步。MVP的遺傳風險評分也可以對患者進行個體化風險評估。然而，需要進一步的研究來揭示MVP的更大比例的潛在遺傳基礎。

圖1. 研究樣本和執(zhí)行分析的概述。

注：圖的上半部分顯示了六項研究，包括提供初級和次級薈萃分析總結結果的生物庫、注冊中心和研究，以及它們各自的二尖瓣脫垂病例數(shù)。

中間部分顯示了這項工作的兩個主要分析，包括病例和對照組的總數(shù)，以及在每項分析中發(fā)現(xiàn)的基因座總數(shù)。初級的薈萃分析是基于二尖瓣脫垂表型的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)。次級敏感性分析是基于二尖瓣脫垂診斷之外接受二尖瓣手術的患者的子集。此外，為了建立多基因風險評分，有一項薈萃分析在計算時沒有使用英國生物庫。

圖的下半部分總結了已執(zhí)行的下游工作。全基因組關聯(lián)分析位點（包括從基因型-組織表達查找心臟組織中的eQTL）上的候選基因的評估分析，評估關于錯義突變的變異效應，查詢?nèi)祟惗獍杲M織的蛋白表達數(shù)據(jù)集，查詢小鼠二尖瓣和心臟組織的RNA-Seq數(shù)據(jù)集，候選基因的文獻評估，以及基于匯總結果的基因檢測，包括后續(xù)的基因集富集分析。此外，研究人員在條件和聯(lián)合分析中評估變異，以建立獨立信號及其與二尖瓣和心臟組織開放染色質區(qū)域（主要基于ATAC-Seq數(shù)據(jù)）的重疊。還在分區(qū)遺傳力分析中評估了與基因組中功能元件的重疊。通過遺傳相關分析檢查二尖瓣脫垂是否與相關性狀具有共享的遺傳結構。研究人員用Phenoscanner工具評估了tophits與其他全基因組關聯(lián)分析性狀的關聯(lián)。最后，使用PRS-CS工具得出了一個多基因風險評分，并在英國生物庫中測試了該評分。

對于每個下游分析，圓圈表示分析是針對初級結果（綠圈）、二尖瓣手術結果（灰圈），還是針對未使用英國生物庫的薈萃分析（黑色輪廓的白圈）。ATAC-Seq，轉座酶可及染色質測序；CV，心血管疾病；eQTL，表達數(shù)量性狀位點；GWAS，全基因組關聯(lián)分析；MAGMA，基因組注釋的多標記分析；MV，二尖瓣；MVP，二尖瓣脫垂；PRS-CS，多基因風險評分-持續(xù)下降；RNA-Seq，RNA序列；TWAS，全轉錄組關聯(lián)分析。

表1. 歐洲血統(tǒng)薈萃分析中的14個二尖瓣脫垂位點

注：在MVP薈萃分析的14個全基因組顯著位點的前哨變異和關聯(lián)結果?；蚪M位置基于GRCh38列出。位點被標記為最近的基因，以及之前研究表明與MVP有關的粗體字基因。Chr，染色體；MVP，二尖瓣脫垂；NRA，非風險等位基因；OR，比值比；RA，風險等位基因；RAF，風險等位基因頻率。

表2. 接受二尖瓣手術的二尖瓣脫垂患者亞群的七個位點

注：接受二尖瓣手術的MVP患者亞群中七個全基因組顯著位點的前哨變異和關聯(lián)結果?；蚪M位置基于GRCh38列出。位點被標記為最近的基因，以及之前研究表明與MVP有關的粗體字基因。

雖然此研究為MVP提供了迄今為止最大的GWAS，但病例集的規(guī)模仍然有限，可能只捕獲了MVP基因基的一個子集。此研究所報道的基因位點和候選基因與MVP的確切聯(lián)系機制仍有待確定。雖然PRS在臨床風險預測中的應用很有前景，但相比相同起源的隊列，PRS在不同祖先的個體中可移植性受到限制，其預測能力較低。因此，僅來自歐洲血統(tǒng)分析的PRS可能會進一步加劇臨床中現(xiàn)有的基于種族的健康差異。