家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體（共）顯性遺傳病，其主要臨床表現(xiàn)為血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平明顯升高，以及皮膚/腱黃色瘤。由于FH患者從出生就處于高血清LDL-C水平暴露狀態(tài)，所以動脈粥樣硬化性心血管疾病（CVD）風(fēng)險明顯增高。然而，在LDL-C水平中度升高的個體中，F(xiàn)H變異對冠心病（CHD）風(fēng)險的影響尚未得到量化。

2024年1月31日在美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）上發(fā)表的一篇名為《Familial Hypercholesterolemia Variant and Cardiovascular Risk in Individuals With Elevated Cholesterol》的文章，該文章評估了在LDL-C水平中度（130-189 mg/dL）和重度（≥ 190 mg/dL）升高的個體中，與FH變異相關(guān)的CHD風(fēng)險，并量化美國成年人因FH變異導(dǎo)致的多余CHD死亡，同時該研究也表明即使在LDL-C水平中度（130-189 mg/dL）升高的個體中，攜帶FH變異與2倍高的CHD風(fēng)險相關(guān)。而《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》中指出，基因檢測出LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1基因致病性變異是診斷FH的金標(biāo)準(zhǔn)，但未發(fā)現(xiàn)上述基因突變并不能排除FH。因此，需要進(jìn)一步的研究來評估將基因檢測加入傳統(tǒng)表型FH篩查中的價值。

FH變異如何影響患有中度（LDL-C 130-189 mg/dL）或重度（LDL-C ≥ 190 mg/dL）高膽固醇血癥的成年人患CHD的風(fēng)險？

在這項對21426名參與者（中位隨訪時間為18年）進(jìn)行的聯(lián)合隊列研究（數(shù)據(jù)收集于1971~2018年）中發(fā)現(xiàn)，即使在LDL-C水平中度升高的個體中，攜帶FH變異與2倍高的CHD風(fēng)險相關(guān)。CHD風(fēng)險的增加似乎主要是因為FH變異攜帶者的終生累積LDL-C暴露量明顯高于非攜帶者。

研究結(jié)果表明，F(xiàn)H的基因檢測可能有助于完善LDL-C以外的風(fēng)險分層；需要進(jìn)行臨床研究來評估將基因檢測加入傳統(tǒng)表型FH篩查中的價值。

1）在21426名既往無CHD的個體（平均[SD]年齡為52.1[15.5]歲，女性為12041[56.2%]名）中，63（0.3%）名攜帶FH變異（均為雜合型FH；其中41名攜帶LDLR變異，21名攜帶APOB變異，1名攜帶PCSK9變異）。在攜帶FH變異的個體中，有8（13%）名、22（35%）名和33（52%）名個體的LDL-C水平分別低于130 mg/dL、在130-189 mg/dL范圍內(nèi)，以及高于190 mg/dL。

2）與中年時LDL-C水平相似的無FH變異的個體相比，從成年早期開始，FH變異攜帶者的LDL-C水平更高（見圖1）。

圖1 LDL-C水平在FH變異的攜帶者和未攜帶者體內(nèi)的分布

注：FH變異攜帶者以1:5的比例與無FH變異的個體進(jìn)行匹配，匹配條件包括年齡（在3歲內(nèi)）、性別、種族、民族、未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平（在5 mg/dL內(nèi)），以及在50至60歲期間最后一次測量經(jīng)降脂藥物治療后的LDL-C水平。采用線性混合效應(yīng)模型對重復(fù)測量的未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平與年齡及FH變異狀態(tài)進(jìn)行擬合，其中年齡被建模為帶有隨機截距和斜率的限制性立方樣條。

3）在LDL-C水平中度（LDL-C 130-189 mg/dL）和重度（LDL-C ≥ 190 mg/dL）升高的個體中，與無FH變異的個體相比，FH變異攜帶者新發(fā)CHD的調(diào)整后風(fēng)險比分別為2.9（95% CI, 1.4-6.0）和2.6（95% CI, 1.4-4.9）。

4）據(jù)估計在美國成年人中，年齡在20歲及以上、沒有CHD病史、未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平為130 mg/dL及以上的人數(shù)超過了7370萬，其中超過41.7萬人攜帶FH變異（見表1）。

5）在未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平中度（130-189 mg/dL）升高的個體中，預(yù)計FH變異攜帶者將比未攜帶者多經(jīng)歷28000（95%UI，26000-29000）次終生CHD事件和12000（95%UI，9000-14000）次CHD死亡 ；在未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平重度（≥ 190 mg/dL）升高的個體中，預(yù)計FH變異攜帶者將比未攜帶者多經(jīng)歷54000（95%UI，51000-56000）次終生CHD事件和15000（95%UI，11000-19000）次CHD死亡，這些多出的死亡意味著，與未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平為130-189 mg/dL和超過190 mg/dL的無FH變異的個體相比，FH變異攜帶者的平均壽命將減少1.6（95%UI，1.5-1.6）年和1.5（95%UI（1.4-1.6）年（見表1）。

表1根據(jù)美國成年人FH變異狀態(tài)估計CHD的發(fā)病率和預(yù)期壽命

注：UI：不確定性區(qū)間；CI：置信區(qū)間。

1）即使LDL-C水平僅中度（130-189 mg/dL）升高，攜帶FH變異與2倍高的CHD風(fēng)險相關(guān)，并且預(yù)計將導(dǎo)致更多的CHD死亡。

2）FH變異攜帶者與未攜帶者相比，終生累積LDL-C暴露量明顯更高，這似乎在很大程度上解釋了增加的CHD風(fēng)險。

3）當(dāng)僅知道基線LDL-C水平時，FH變異可能提供增加CHD風(fēng)險的見解，但如果已知過去的累積LDL-C暴露量，這種情況可能并不成立。因此，需要進(jìn)一步的研究來評估將基因檢測加入傳統(tǒng)表型FH篩查中的價值。

在2020中國心血管健康大會、第十屆中國胸痛中心大會、2020中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會心血管疾病專業(yè)委員會年會召開期間，中國心血管健康聯(lián)盟與北京安智因生物技術(shù)有限公司共同發(fā)布中國“FH萬人篩查行動計劃”。

基因檢測是FH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可以在患者出現(xiàn)早期癥狀前給予明確診斷，還能進(jìn)一步對其家系進(jìn)行遺傳篩查，從而使所有患病成員都能得到針對性的治療和管理。作為心血管健康聯(lián)盟的項目合作伙伴，我司將發(fā)揮自身在遺傳性心血管疾病的篩查和解讀優(yōu)勢，不遺余力地推進(jìn)中國“FH萬人篩查行動計劃”的實施，最大程度地降低FH患者心血管疾病的死亡風(fēng)險，進(jìn)而延長患者的壽命。

Zhang Y, Dron JS, Bellows BK, et.al. Familial Hypercholesterolemia Variant and Cardiovascular Risk in Individuals With Elevated Cholesterol. JAMA Cardiol. 2024 Mar 1;9(3):263-271.

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化及冠心病學(xué)組等. 家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識. 中華心血管病雜志, 2018, 46(2): 99-103.