新增基因——CALM1、CALM2和CALM3

由于心力衰竭和心原性猝死的發(fā)病率和死亡率較高，而這些疾病可以通過完善的干預(yù)措施進(jìn)行治療或預(yù)防，因此自SF列表推出以來，心血管病相關(guān)基因就已經(jīng)被納入到該列表中。本次新增的三個(gè)基因CALM1、CALM2和CALM3均與長QT綜合征（Long Q-T syndrome, LQTS）的易感性相關(guān)（見表1），與先前版本的SF列表中已經(jīng)包含的其他心原性猝死基因相比，現(xiàn)有證據(jù)支持，存在類似或更高的發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)。這3個(gè)鈣調(diào)素基因（CALM1、CALM2和CALM3）位于不同的染色體上，但它們編碼相同的149個(gè)氨基酸。這3個(gè)之前都被臨床基因組資源中心（Clinical Genome Resource, ClinGen）歸類為有明確的LQTS非典型特征證據(jù)，如在嬰幼兒時(shí)期出現(xiàn)，并伴有功能性心臟傳導(dǎo)阻滯和嚴(yán)重QT間期延長。

注：AD，常染色體顯性遺傳；AR，常染色體隱性遺傳；XL，X連鎖遺傳；SD，半顯性遺傳。

另外，本次還給出了關(guān)于TTN基因可報(bào)告變異的一些建議，例如，建議將TTN截短的變異稱為TTNtv，而不是功能喪失（Loss-of-function, LOF）的變異；建議只有TTN的移碼、無義以及已知影響TTN外顯子剪接的變異，可進(jìn)行致病性評(píng)估。

被提名加入SF名單的基因——ATP7A

先天性代謝病中工作組考慮了ATP7A的提名，ATP7A與Menkes病相關(guān)（見表2）。Menkes病是嬰兒期發(fā)病，發(fā)病率高，致病基因（ATP7A）可以通過全外顯子組測(cè)序進(jìn)行評(píng)估，并且有潛在的治療方法。但經(jīng)過仔細(xì)評(píng)估，目前并沒有足夠的證據(jù)表明，該病的唯一可用治療方法（皮下注射組氨酸銅）是有效的；此外，這種治療方法可能具有潛在的毒性。同樣，對(duì)組氨酸銅療效證據(jù)不足的擔(dān)憂也適用于枕角綜合征（OHS）和ATP7A相關(guān)的遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變（DMN），最終ATP7A未被納入到列表中。

結(jié)論

ACMG次要發(fā)現(xiàn)工作組（SFWG）創(chuàng)建了一種機(jī)制，將SF報(bào)告政策和原則更新與SF基因列表的更新分開。這種雙重發(fā)表的方法有助于更頻繁地更新實(shí)際的SF基因列表，每年在大致相同的時(shí)間更新發(fā)布一次，以便實(shí)驗(yàn)室和報(bào)告流程的更新。

參考文獻(xiàn)

[1] Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, Amendola LM, et al; ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v3.2 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023 Jun 15:100866.

[2] Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, Amendola LM, et al; ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v3.1 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2022 Jul;24(7):1407-1414.