近日，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志The Journal of the American Medical Association發(fā)表了一篇名為《Novel Association of the NOTCH Pathway Regulator MIB1 Gene With the Development of Bicuspid Aortic Valve》的文章，指出MIB1基因與二葉主動(dòng)脈瓣相關(guān)。
二葉主動(dòng)脈瓣（Bicuspid aortic valve，BAV）是一種遺傳性疾病，也是最常見的一種先天性心臟瓣膜缺陷。當(dāng)家族中有人患病，其一級(jí)親屬受累的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加10倍。BAV主要表現(xiàn)為顯性遺傳特征且外顯率不全，在男性個(gè)體中患病率較高。NOTCH通路是一種進(jìn)化上保守的細(xì)胞-細(xì)胞通訊信號(hào)通路，參與多種發(fā)育過程，已知與BAV有關(guān)。當(dāng)NOTCH信號(hào)通路遭受破壞時(shí)，可能導(dǎo)致人類和小鼠出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣疾病。而MIB1基因編碼一種重要的E3-泛素連接酶，可誘導(dǎo)NOTCH配體的泛素化和內(nèi)吞作用。該文章的研究結(jié)果表明MIB1基因在二葉主動(dòng)脈瓣病理生理過程中發(fā)揮作用，并將NOTCH通路確定為二葉主動(dòng)脈瓣治療的潛在靶點(diǎn)。
研究關(guān)鍵點(diǎn)
問題
哪些基因與二葉主動(dòng)脈瓣（BAV）的發(fā)育相關(guān)？
發(fā)現(xiàn)
在這項(xiàng)針對(duì)938名患者的遺傳關(guān)聯(lián)研究中，通過整合人類遺傳學(xué)方法，從家系共分離開始，進(jìn)行罕見和常見變異的分析，成功地鑒定出MIB1基因。MIB1基因是NOTCH配體信號(hào)傳導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)因子，是人類BAV發(fā)育的一個(gè)潛在新基因。這些數(shù)據(jù)得到了小鼠模型的進(jìn)一步支持，攜帶人類MIB1基因變異的小鼠表現(xiàn)為BAV。
意義
這些發(fā)現(xiàn)表明MIB1基因在BAV病理生理過程中發(fā)揮作用，并將NOTCH通路確定為BAV治療的潛在靶點(diǎn)。
研究結(jié)果
本研究共納入938名二葉主動(dòng)脈瓣（BAV）患者：發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中有69名（7.4％），重復(fù)隊(duì)列1中有417名（44.5％），重復(fù)隊(duì)列2中有452名（48.2％）。平均（標(biāo)準(zhǔn)差）年齡為49.8（14.2）歲。
MIB1基因被鑒定為主要候選基因。除了遺傳發(fā)現(xiàn)之外，該研究的選擇多基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)：（1）MIB1基因在NOTCH通路中起作用；（2）MIB1基因失活的小鼠模型具有BAV；（3）所鑒定的變異之前在各種先天性心臟瓣膜缺陷表型中被發(fā)現(xiàn)，包括左室心肌致密化不全（LVNC）。在該研究的譜系中，攜帶MIB1基因變異的先證者具有復(fù)雜的表型，結(jié)合了BAV和心肌隱窩。心肌隱窩在表型正常的心肌病基因變異攜帶者中的患病率較高。見圖1。
該研究考慮了MIB1基因座上的常見SNVs（圖2），使用具有錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率校正的邏輯回歸模型進(jìn)行了多重比較，檢測(cè)到了5個(gè)非編碼SNVs的關(guān)聯(lián)，其中4個(gè)位于編碼區(qū)或內(nèi)含子區(qū)（圖2A）。連鎖不平衡（LD）評(píng)估表明，所有5個(gè)SNVs都是劃定的LD區(qū)塊的一部分，D'（LD系數(shù)）為1，表明這些SNVs之間存在高連鎖不平衡（圖2B）。LD分析顯示出兩個(gè)區(qū)塊：一個(gè)包含SNVs 1、2和5（rs7241299、rs79023008、rs11083391），另一個(gè)包含SNVs 3和4（rs1893384、rs3017041）。
通過人類遺傳學(xué)和功能分析，該研究確定MIB1基因是一種與人類非綜合征二葉主動(dòng)脈瓣（Nonsyndromic bicuspid aortic valve，nsBAV)相關(guān)的新基因，研究隊(duì)列中大約2%的BAV指標(biāo)病例攜帶相關(guān)變異。在研究中還發(fā)現(xiàn)了其他潛在的候選基因，其中一個(gè)主要候選基因是JAG1，另一個(gè)是NOTCH1通路基因，也是心臟發(fā)育過程中MIB1基因的關(guān)鍵底物。有趣的是，在早期瓣膜發(fā)育過程中，DLL4和JAG1都在瓣膜內(nèi)膜中表達(dá)；而在后期，只有JAG1在主動(dòng)脈瓣內(nèi)膜中表達(dá)。這3種配體在正常情況下依賴于MIB1基因作為NOTCH信號(hào)激活的配體。
圖1. 非綜合征二葉主動(dòng)脈瓣（nsBAV）中MIB1基因罕見變異
A：攜帶MIB1 p.V943F變異并具有瓣膜和心肌結(jié)合表型患者的心臟磁共振成像（MRI），矢狀切面顯示左心室游離壁中的心肌隱窩。
B：同一研究的矢狀切面，顯示二葉主動(dòng)脈瓣（BAV）。
C：圖形表示MIB1結(jié)構(gòu)域以及已鑒定的MIB1變異的位置，星號(hào)表示無義變異。
D：繪制了BAV變異的MIB1的AlphaFold模型（DeepMind）。該模型呈現(xiàn)為卡通式（以彩虹色比例從N-端的藍(lán)色到C-端的紅色），并以球棒式格式呈現(xiàn)BAV變異的位置。
E：系統(tǒng)發(fā)育分析顯示該氨基酸高度種間保守性。ANK表示錨蛋白重復(fù)序列1-9；MZM表示MIB-Herc2結(jié)構(gòu)域1 + ZZ指環(huán)域 + MIB-Herc2結(jié)構(gòu)域2；REP表示MIB重復(fù)序列1和2；RNG表示環(huán)狀域1至3。
圖2. 與二葉主動(dòng)脈瓣（BAV）相關(guān)的MIB1基因常見單核苷酸變異（SNVs）
A：MIB1基因座中的單核苷酸變異（SNVs）。x軸表示染色體坐標(biāo)；y軸表示log10 P值（左）和來自HapMap的綜合重組率（右）。該基因座在GRCh37/hg19中從chr18:19284918延伸到chr18:19450912，跨越166Kb。每個(gè)點(diǎn)代表一個(gè)SNV，并根據(jù)與最顯著的SNV相關(guān)的D′值進(jìn)行著色，用藍(lán)色表示。水平虛線表示根據(jù)錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率多重比較分析設(shè)定的臨界P值0.01。
B：具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的SNVs的成對(duì)連鎖不平衡統(tǒng)計(jì)的熱圖。x和y維度表示已鑒定的5個(gè)顯著的SNVs，表明所有5個(gè)SNVs之間連鎖不平衡均接近1，這意味著高度的連鎖不平衡，該熱圖在LDlink創(chuàng)建后進(jìn)行了修改。
研究局限性
該研究應(yīng)考慮到一些局限性。該文章使用了基于轉(zhuǎn)診中心的數(shù)據(jù)隊(duì)列，存在偏倚的可能性，因?yàn)榕c普通BAV人群相比，來醫(yī)院診所的患者往往疾病形式更嚴(yán)重。因此，MIB1基因變異在BAV患者的普通人群中的患病比例可能低于該項(xiàng)研究隊(duì)列中的比例。在這兩組重復(fù)隊(duì)列中，都使用了公共數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行對(duì)照，這些數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏經(jīng)過驗(yàn)證的表型，而且可能還包含了與普通人群類似的BAV病例。最后，該文章僅研究了NOTCH通路中的1個(gè)基因，但有必要對(duì)整個(gè)通路進(jìn)行更深入的研究，因?yàn)镹OTCH通路涉及的幾個(gè)基因參與小鼠的瓣膜發(fā)育。
研究結(jié)論
該項(xiàng)遺傳關(guān)聯(lián)研究通過結(jié)合各種人體分析和體內(nèi)功能研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MIB1基因與nsBAV的發(fā)育相關(guān)，這強(qiáng)調(diào)了NOTCH通路在影響nsBAV的遺傳和病理生理過程中可能扮演著重要角色。這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了有必要深入研究NOTCH通路的各個(gè)組成部分，將其作為nsBAV的潛在候選基因和未來治療靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
Tessler I, Albuisson J, Pi?eiro-Sabarís R, et al. Novel Association of the NOTCH Pathway Regulator MIB1 Gene With the Development of Bicuspid Aortic Valve. JAMA Cardiol. 2023 Aug 1; 8(8): 721-731.
往期回顧
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