一些專業(yè)協(xié)會已經(jīng)發(fā)布了體細(xì)胞變異臨床解釋的指南，專門針對診斷、預(yù)后和治療的意義。盡管這些指南包含了可用于確定變異致癌性的數(shù)據(jù)類型（如人群頻率、功能以及計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)或體細(xì)胞頻率），但沒有提供一套直接的、系統(tǒng)的、全面的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)則來對體細(xì)胞變異的致癌性進(jìn)行分類。近期，臨床基因組資源中心（Clinical Genome Resource，ClinGen）、癌癥基因組聯(lián)盟（Cancer Genomics Consortium，CGC）和癌癥變異解釋協(xié)會（Variant Interpretation for Cancer Consortium，VICC）發(fā)布了一種標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），用于對體細(xì)胞變異的致癌性進(jìn)行分類，旨在提高體細(xì)胞變異分類的一致性。

文中描述了使用嚴(yán)格和全面的程序?qū)Π┌Y中體細(xì)胞序列變異的致癌性分類的標(biāo)準(zhǔn)和指南的發(fā)展。為了提高體細(xì)胞變異分類的一致性，定義了在腫瘤疾病背景下變異的致病性。致癌性或良性作用的證據(jù)分為非常強(qiáng)、強(qiáng)、中等和支持。Tavtigian等人研究的積分系統(tǒng)被用于合成證據(jù)對體細(xì)胞變異的致癌性進(jìn)行分類。變異類型可分為以下幾種：致癌（Oncogenic），可能致癌（Likely Oncogenic），意義未明（Variant of Uncertain Significance, VUS），可能良性（Likely Benign），和良性（Benign）。圖1提供了證據(jù)框架的總體概述。

圖1 體細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）證據(jù)框架概述（未列出所有標(biāo)準(zhǔn)）

注：MAF，次要等位基因頻率。

基于該標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），體細(xì)胞單核苷酸變異（SNV）和小片段插入/缺失可以歸入5類中（致癌性、可能致癌性、意義未明的變異[VUS]、可能良性和良性）的1類，有助于進(jìn)一步的臨床解釋。該SOP將變異的分類范圍從具有公認(rèn)致癌性的變異擴(kuò)展到可使用該SOP進(jìn)行分類且以前不適合臨床解釋的變異，提高了臨床實(shí)踐中體細(xì)胞變異致癌性報告的一致性和全面性。

本SOP旨在與AMP/ASCO/CAP類型的體細(xì)胞指南一起用于臨床可操作性評估。圖2描述了AMP/ASCO/CAP體細(xì)胞指南分層。致癌性可以與這些指南評估的臨床可操作性一起報道，為決策過程提供信息。

圖2 體細(xì)胞變異分類和解釋的遞進(jìn)過程

注：AMP，分子病理學(xué)學(xué)會；ASCO，美國臨床腫瘤學(xué)會；CAP，美國病理學(xué)家學(xué)院；ESCAT，歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會分子靶點(diǎn)臨床可行性量表；EMSO，歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會；SOP，標(biāo)準(zhǔn)操作程序。

從臨床角度來看，預(yù)測該SOP的主要實(shí)際益處是用于不直接符合AMP/ASCO/CAP指南指定為I級的體細(xì)胞突變。對于沒有直接列在FDA批準(zhǔn)或?qū)嵺`指南中的體細(xì)胞錯義變異，基于SOP的致癌性分類可能為將這些變異劃分為III級（VUS）、IV級（良性）或潛在的I級或II級提供了依據(jù)。這種評估可能進(jìn)一步取決于腫瘤類型、腫瘤DNA中野生型等位基因的缺失（對于TSGs）以及相關(guān)的批準(zhǔn)和/或?qū)嵺`指南。

總之，文中提供了一個標(biāo)準(zhǔn)化和普遍適用的框架和操作程序，對體細(xì)胞變異的致癌性進(jìn)行分類，這是臨床變異解釋的組成部分，協(xié)調(diào)了變異致癌性的報告，并支持臨床試驗(yàn)內(nèi)外的臨床決策。