臨床實(shí)踐證明藥物反應(yīng)存在較大個(gè)體差異，從而導(dǎo)致部分患者藥物治療無效甚至產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。隨著藥物基因組學(xué)（PGx）研究的不斷深入，其價(jià)值得到廣泛認(rèn)可，但在日常臨床實(shí)踐中的實(shí)施仍然具有挑戰(zhàn)性，在精神病學(xué)中也是如此。荷蘭遺傳藥理工作組（DPWG）早在2023年已在《歐洲人類遺傳學(xué)雜志》（European Journal of Human Genetics）上發(fā)布了一篇名為《Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6, CYP3A4 and CYP1A2 and antipsychotics》的關(guān)于CYP2D6、CYP3A4、CYP1A2與抗精神病藥物之間相互作用的指南，確定了存在基因-藥物相互作用并需要調(diào)整治療的藥物，旨在優(yōu)化抗精神病藥物的臨床應(yīng)用。

典型的抗精神病藥物包括氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟哌啶醇、匹莫奇特和珠氯噻醇，可阻斷多巴胺D2受體，能有效治療精神病陽性癥狀，如幻覺和妄想。然而，對(duì)包括缺乏主動(dòng)性、精力、運(yùn)動(dòng)、情緒和認(rèn)知問題等精神病陰性癥狀的治療效果較差。此外，這些藥物可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是錐體外系癥狀。非典型抗精神病藥物包括阿立哌唑、依匹哌唑、氯氮平、奧氮平、喹硫平和利培酮等，可阻斷D2受體外和血清素受體5-HT2A，能更好地治療精神病陰性癥狀，通常會(huì)降低椎體外系反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，還可用于治療雙相情感障礙以及作為重度抑郁障礙的附加療法。然后，非典型抗精神病藥物會(huì)引起包括代謝綜合征在內(nèi)的一系列不良反應(yīng)。因此，抗精神病藥物的臨床使用中要求對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測。

對(duì)于CYP2D6，在人群中表觀功能分為：正常代謝型（NM）、超快代謝型（UM）、中間代謝型（IM）、慢代謝型（PM）。

對(duì)于CYP3A4，根據(jù)CYP3A4基因型DPWG將患者分為三種預(yù)測表型：正常代謝型（NM）、中間代謝型（IM）和慢代謝型（PM）。

對(duì)于CYP1A2，DPWG以CYP1A2*1F/*1F基因型作為參考基因型，將患者分成六個(gè)其他基因型組或基于基因型的預(yù)測表型：*1A/*1F、正常代謝型（NM）、*1C雜合子、*1C/*1C、中間代謝型（IM）和慢代謝型（PM）。

表1列出了CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2基因型與表型之間的轉(zhuǎn)換關(guān)系。

表1 CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2向預(yù)測表型或基因型組的轉(zhuǎn)換

注：a基因型的基因劑量或基因活性分?jǐn)?shù)通過等位基因的基因劑量相加確定。

大多數(shù)抗精神病藥物通過CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2進(jìn)行代謝。代謝途徑概述如下：

· 阿立哌唑：經(jīng)CYP2D6轉(zhuǎn)化為活性代謝物脫氫阿立哌唑；

· 利培酮：經(jīng)CYP2D6轉(zhuǎn)化為活性代謝物9-羥基利培酮；

· 依匹哌唑、匹莫齊特、珠氯噻醇：經(jīng)CYP2D6轉(zhuǎn)化為無活性代謝物；

· 氟哌啶醇：主要通過葡萄糖醛酸化作用代謝，少量通過CYP2D6、CYP3A4和羰基還原代謝；

· 氟哌噻噸：參與氟哌噻噸代謝的酶尚不清楚，但認(rèn)為CYP2D6起著重要作用；

· 奎硫平：經(jīng)CYP3A4轉(zhuǎn)化為無活性代謝物奎硫平亞砜和N-去烷基奎硫平（主要是抗抑郁作用）；

· 氯氮平：CYP1A2代謝為與臨床無關(guān)的活性代謝物N-去甲基氯氨平，其他CYP酶（包經(jīng)CYP2D6）的代謝作用較??；

· 奧氮平：主要通過UGT和CYP1A2代謝，CYP2D6和CYP3A4的影響作用較小。

基于上述藥物代謝概述，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致CYP2D6活性改變的基因變異可能影響阿立哌唑、利培酮、依匹哌唑、匹莫齊特、珠氯噻醇、氟哌啶醇和氟哌噻噸的作用劑量，從而影響不良反應(yīng)的發(fā)生和/或治療效果，而對(duì)氯氮平、奧氮平和奎硫平的影響較小或沒有影響。導(dǎo)致CYP3A4活性改變的基因變異可能影響奎硫平的作用劑量，而導(dǎo)致CYP1A2活性改變的基因變異可能會(huì)影響氯氮平和奧氮平的作用劑量。

DPWG對(duì)已知具有CYP2D6或CYP3A4變異表型的患者的抗精神病藥物治療的優(yōu)化建議進(jìn)行了總結(jié)（見表2）。而對(duì)未提及的CYP2D6或CYP3A4表型不需要進(jìn)行治療調(diào)整，因?yàn)榕R床效果較小或不存在。

表2 基于CYP2D6和CYP3A4表型的抗精神病藥物治療建議總結(jié)

注：IM中間代謝型，PM慢代謝型，UM超快代謝型。

a在藥物治療建議中，常規(guī)劑量被定義為同一患者在沒有基因變異的情況下的用藥劑量。

b無藥物治療建議：對(duì)于表型-藥物組合不需要或有益于調(diào)整治療方案。以下基因-藥物組合的所有基因型組/表型也無需調(diào)整治療方案：CYP2D6-氯氮平，CYP2D6-氟哌噻噸，CYP2D6-奧氮平，CYP2D6-喹硫平，CYP1A2-氯氮平和CYP1A2-奧氮平。

DPWG指出，在抗精神病藥物治療前進(jìn)行基因分型，可根據(jù)阿立哌唑、依匹哌唑、氟哌啶醇、匹莫齊特、利培酮和珠氯噻醇與CYP2D6的相互作用以及喹硫平與CYP3A4的相互作用等，進(jìn)行個(gè)體化用藥方案的調(diào)整。

Hulshof EC, Deenen MJ, Nijenhuis M, et al. Dutch pharmacogenetics working group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between UGT1A1 and irinotecan[J]. Eur J Hum Genet, 2023, 31(9):982-987.

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