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精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實例:當(dāng)患者帶著DTC基因檢測報告見醫(yī)生時
發(fā)布時間:2020-04-29 19:00:00來源:

前言


一對夫婦正計劃組建家庭。丈夫25歲,德系猶太人,據(jù)說他可能會將“猶太疾病”如泰薩病遺傳給他的孩子。他的妻子25歲拉美裔,也因為她的母親和祖母都在40多歲時確診乳腺癌而憂慮。他們在閱讀了第三方檢測服務(wù)公司提供的攜帶者篩查和新的BRCA1/BRCA2檢測項目說明后,決定訂購23andMe檢測。收到檢測報告后(見表1),妻子得知BRCA1/BRCA2檢測的陰性結(jié)果后如釋負(fù)重。然而,令他們擔(dān)心的是,檢測報告顯示丈夫是戈謝病1型的突變攜帶者,妻子是囊性纖維化的突變攜帶者,盡管他們知道家里沒有人患有上述疾病。同時,丈夫還發(fā)現(xiàn)他的APOE基因有2個拷貝的ε4變異,他開始擔(dān)心自己有罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險。他們將檢測結(jié)果帶給內(nèi)科醫(yī)生,希望獲取更為專業(yè)的建議。


表1  23andMe檢測結(jié)果和臨床建議

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DTC基因檢測概述


鑒于公眾對人類遺傳學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興趣日益增加,直接面向消費(fèi)者(direct-to-consumer, DTC)的基因檢測正變得越來越受歡迎,臨床醫(yī)生應(yīng)該預(yù)料到患者帶著DTC檢測報告來咨詢的情況會更頻繁地出現(xiàn)。DTC基因檢測被大肆宣傳并直接向公眾出售。DTC檢測除了能為消費(fèi)者提供組源信息和一些非疾病特征(例如眼睛和頭發(fā)的顏色,習(xí)慣的起床時間,厭惡香菜,咖啡因的攝入偏好,或能在吃蘆筍時聞到尿味等等)以外,這類檢測還可能提供有關(guān)某類疾病風(fēng)險的信息,以及有生育指導(dǎo)意義的常染色體隱性遺傳病的攜帶者狀態(tài),以及致病變異(俗稱突變)等。盡管DTC檢測的受眾人群更廣泛,但它涵蓋的基因和疾病信息有限,不能用于診斷。此外,人們對DTC遺傳風(fēng)險檢測的準(zhǔn)確性和技術(shù)方法的效能,以及DTC檢測所提供的健康風(fēng)險信息的臨床效用等尚有疑慮。



DTC基因檢測能提供什么信息?


公司提供的DTC檢測服務(wù)不盡相同,如AncestryDNA和National Geographic僅提供組源信息,而另一些公司則能提供更為廣泛的信息,但必須首先得到醫(yī)生的批準(zhǔn)。例如,Genos提供全外顯子組測序,而Veritas提供詳細(xì)的遺傳風(fēng)險信息。23andMe是最知名的DTC檢測公司之一,也是最早向公眾提供基因檢測服務(wù)的公司之一,以提供無需醫(yī)生批準(zhǔn)/參與的遺傳風(fēng)險信息而聞名。



DTC基因檢測的局限性是什么?


23andMe檢測的許多疾病較為罕見,這些信息對公眾的臨床效用有限。雖然檢測中包含的一部分變異可能會增加某種疾病的發(fā)病風(fēng)險,但它們通常只占某種疾病易患性變異的一小部分,同時這些基因并沒有被全面測序或評估。多數(shù)情況下,陽性結(jié)果的預(yù)測值很低,因為很多變異會受其他因素影響如基因相互作用、環(huán)境和生活方式等。在不了解現(xiàn)病史和家族史的情況下進(jìn)行變異分析,可能會導(dǎo)致檢測結(jié)果的誤讀和疾病風(fēng)險評估的不準(zhǔn)確。需要說明的是,對于非歐洲血統(tǒng)的人來說,這種誤讀的可能性更高,因為多數(shù)檢測服務(wù)不包括非歐洲血統(tǒng)人群的常見變異。然而,對于德系猶太人后裔來說,23andMe的變異檢測更有幫助。



臨床醫(yī)生如何幫助患者了解DTC基因檢測結(jié)果的意義和局限性?


我們相信臨床醫(yī)生可以通過多種方式幫助患者了解DTC檢測結(jié)果的含義和局限性。以下是美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究所提出的建議。


01

合規(guī)的臨床檢測和數(shù)據(jù)分析

基因檢測的數(shù)據(jù)生成和分析可以由DTC公司執(zhí)行,或者由DTC公司和第三方檢驗公司共同完成。所有臨床數(shù)據(jù)應(yīng)在臨床實驗室改進(jìn)修正案(CLIA)認(rèn)證的實驗室生成和分析。如果23andMe檢測結(jié)果為陰性,但臨床懷疑程度較高,則需要對所有相關(guān)基因和變異進(jìn)行進(jìn)一步檢測,并對這些基因進(jìn)行全面分析。檢測結(jié)果的解讀和遺傳咨詢應(yīng)由專業(yè)的遺傳學(xué)專家進(jìn)行。


02

遺傳學(xué)專家的幫助

我們相信臨床醫(yī)生可以通過多種方式幫助患者了解DTC檢測結(jié)果的含義和局限性。以下是美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究所提出的建議。


03

信息傳遞的細(xì)節(jié)

受檢者應(yīng)被告知DTC檢測不是診斷性檢測,提供的有關(guān)疾病風(fēng)險信息有限。檢測結(jié)果的臨床解讀通常較復(fù)雜,包括患者的特定信息如家族史和個人病史,以及其他風(fēng)險因素。這些信息應(yīng)在適當(dāng)?shù)那闆r下以符合受檢者文化習(xí)慣的、可理解的方式進(jìn)行傳遞。


04

隱私相關(guān)的信息

在訂購23andMe的基因檢測服務(wù)前,消費(fèi)者必須簽署一份25頁的服務(wù)協(xié)議和一份29頁的隱私聲明。兩項都是允許公司使用各類個人信息的法律協(xié)議,一些是23andMe公司自行使用,另一些是公司授權(quán)的其他科研用途,例如,23andMe已將部分信息出售給開發(fā)新療法的制藥公司。這些可能會讓普通消費(fèi)者感到困惑,受檢者應(yīng)仔細(xì)閱讀自己簽署的協(xié)議,并應(yīng)向檢測實驗室咨詢有關(guān)數(shù)據(jù)隱私的問題。臨床醫(yī)生不負(fù)責(zé)處理隱私問題。


在這個案例中,內(nèi)科醫(yī)生會給出什么樣的臨床建議?


01

針對戈謝病或囊性纖維化

首先臨床醫(yī)生應(yīng)告訴這對夫婦,23andMe的檢測服務(wù)僅針對特定的變異,并沒有涵蓋戈謝病或囊性纖維化的所有致病變異,因此,這兩種隱性遺傳病篩查的陰性結(jié)果并不排除他們可能攜帶致病變異。一個重要的因素是,考慮到血統(tǒng)因素,他們?nèi)杂袛y帶致病基因的風(fēng)險。例如,雖然丈夫的囊性纖維化攜帶者檢測結(jié)果為陰性,但23andMe報告稱,即使結(jié)果為陰性,一名德系猶太血統(tǒng)的個體仍有1/390的風(fēng)險是囊性纖維化攜帶者。如果考慮這一風(fēng)險,他們可以選擇進(jìn)一步檢測。如果夫妻雙方都是上述同一種遺傳病的攜帶者,他們的孩子會有25%的幾率患病。他們可以與遺傳咨詢師討論進(jìn)一步基因檢測的選擇,以及有關(guān)戈謝病和囊性纖維化的詳細(xì)信息,包括病情、治療方案以及生殖選擇等。


02

針對乳腺癌

第二,內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)向妻子解釋23andMe檢測僅包括BRCA1/BRCA2基因的3種致病變異,這些變異在德系猶太人中很常見,它不包括可能增加遺傳性乳腺癌風(fēng)險的其他基因如TP53,PTEN或PALB2等。根據(jù)她的家族史,盡管她的BRCA1/2檢測結(jié)果陰性,妻子患乳腺癌的風(fēng)險仍然增加,建議她預(yù)約遺傳咨詢師討論乳腺癌的患病風(fēng)險,以及她攜帶遺傳性乳腺癌致病變異的風(fēng)險,以及更全面的基因檢測。她可以通過加強(qiáng)監(jiān)測、化學(xué)藥物預(yù)防,以及預(yù)防性手術(shù)切除等降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險


03

針對阿爾茨海默病

最后,內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)告知丈夫,即使他沒有家族史,攜帶APOE基因2個拷貝的4個變異可能會增加他罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險。盡管尚未證實具體的干預(yù)措施可以消除風(fēng)險,但相關(guān)數(shù)據(jù)表明,定期運(yùn)動、健康飲食和保持心血管健康可以降低發(fā)病風(fēng)險。




結(jié)



總之,23andMe檢測的臨床價值目前較為有限,由于涵蓋的基因和變異的數(shù)量較少,尚不能全面評估大多數(shù)人和大多數(shù)疾病的風(fēng)險。最常見的臨床應(yīng)用是在德系猶太血統(tǒng)人群中鑒定BRCA1/BRCA2的致病變異。然而,不論血統(tǒng)如何,每個已經(jīng)確定致病變異的個體都需要根據(jù)NCCN指南進(jìn)行管理。


在出具DTC檢測報告前,臨床診斷實驗室應(yīng)與受檢者確認(rèn),并由醫(yī)療專業(yè)人員與受檢者討論檢測結(jié)果。臨床醫(yī)生應(yīng)準(zhǔn)備好應(yīng)對受檢者對基因檢測結(jié)果的擔(dān)憂。如果帶著DTC檢測報告咨詢醫(yī)生的患者數(shù)量顯著增長,檢測實驗室將需要提供相應(yīng)的解決方案以應(yīng)對受檢者的常見問題。


參考文獻(xiàn):

Artin MG,  Stiles D, et al. Cases in Precision Medicine: When Patients Present With Direct-to-Consumer Genetic Test Results. Ann. Intern. Med. 2019.


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