圖文摘要：

關(guān)鍵問(wèn)題

線(xiàn)粒體功能障礙可能是肥厚型心肌病（HCM）患者疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素。目前缺乏關(guān)于人類(lèi)受試者，特別是基因型陰性患者線(xiàn)粒體功能改變的綜合報(bào)告。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

在基因型陰性的HCM患者（非基因型陽(yáng)性的患者）中，線(xiàn)粒體功能障礙與室間隔肥厚有關(guān)。

超微結(jié)構(gòu)分析揭示了心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞與線(xiàn)粒體功能障礙之間的緊密聯(lián)系。

NAD+和elamipretide（心磷脂過(guò)氧化物酶抑制劑）治療均通過(guò)改善NADH驅(qū)動(dòng)的呼吸來(lái)促進(jìn)線(xiàn)粒體呼吸。

結(jié)論

線(xiàn)粒體功能障礙可以通過(guò)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞來(lái)解釋?zhuān)⑶遗c基因型陰性的HCM患者的間隔肥厚有關(guān)。旨在改善線(xiàn)粒體功能的治療可以預(yù)防或改善HCM患者的心臟病，尤其是基因型陰性的患者。

肥厚型心肌病是一種非常普遍的心臟病，可能由線(xiàn)粒體功能障礙引起。研究人員發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有致病突變的患者中，疾病嚴(yán)重程度與線(xiàn)粒體功能障礙之間存在密切聯(lián)系。線(xiàn)粒體功能障礙通過(guò)刺激NADH驅(qū)動(dòng)的呼吸得以糾正，這表明盡管疾病晚期仍有治療潛力。大多數(shù)新診斷的患者沒(méi)有致病突變，對(duì)肌絲靶向治療的反應(yīng)可能較差。因此，這些患者可能特別受益于線(xiàn)粒體治療。在細(xì)胞水平上，線(xiàn)粒體功能障礙與線(xiàn)粒體紊亂密切相關(guān)，這意味著心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的維持是心臟病的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。

注：共收集了59例肥厚型心肌病患者的心肌切除組織樣本和14例未衰竭的供體左心室心臟組織樣本（NF donor）。對(duì)其中47例肥厚型心肌病患者進(jìn)行了所有已知的肥厚型心肌病相關(guān)基因的基因檢測(cè)。在23例患者中發(fā)現(xiàn)了致病突變（基因型陽(yáng)性；G陽(yáng)性）；另外24例患者被稱(chēng)為基因型陰性（G陰性）。本研究中納入的所有受試者的臨床信息和超聲心動(dòng)圖特征均可用。對(duì)肥厚型心肌病樣本進(jìn)行呼吸測(cè)定，以評(píng)估氧化磷酸化（N=59）和脂肪酸氧化（N=37）的能力。在13個(gè)樣本中，研究了Elamipretide和提高NAD+水平的效果。對(duì)19例肥厚型心肌病樣本和5例未衰竭的供體心臟樣本進(jìn)行透射電鏡檢查，以評(píng)估心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)。對(duì)12-19例HCM樣本和5-8例未衰竭的供體心臟樣本進(jìn)行免疫印跡測(cè)定OXPHOS蛋白亞基、參與線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)的蛋白和微管蛋白譜的豐度。

研究的局限性和臨床意義

由于沒(méi)有新鮮組織，研究人員沒(méi)有對(duì)未衰竭心臟的線(xiàn)粒體呼吸功能進(jìn)行研究，因此無(wú)法確定HCM的功能改變與健康心臟相比如何。相反，研究人員將線(xiàn)粒體表現(xiàn)與疾病的臨床方面聯(lián)系起來(lái)，以深入了解線(xiàn)粒體損傷在HCM病理生理學(xué)中的作用。在G陰性患者中，線(xiàn)粒體功能障礙與室間隔增厚密切相關(guān)，而在G陽(yáng)性患者中，肥厚可能是對(duì)肌節(jié)突變誘導(dǎo)的肌絲效率低下的反應(yīng)。由于只有在心肌切除術(shù)時(shí)才能獲得組織，研究人員無(wú)法確定線(xiàn)粒體功能障礙和心肌肥厚之間的因果關(guān)系。然而，研究人員提出，特別是在G陰性患者中，靶向線(xiàn)粒體功能可能會(huì)阻止和逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，而在G陽(yáng)性患者中，糾正肌節(jié)突變介導(dǎo)的肌絲功能障礙可能更有效。事實(shí)上，在評(píng)估肌球蛋白抑制劑mavacamten有效性的EXPLORER-HCM試驗(yàn)中，HCM的G陽(yáng)性患者達(dá)到主要終點(diǎn)的比例高于G陰性患者。

結(jié)論

HCM的線(xiàn)粒體損傷與心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)，并與G陰性患者的間隔肥厚有關(guān)。NADH相關(guān)呼吸受損是主要的線(xiàn)粒體呼吸缺陷，可通過(guò)提高線(xiàn)粒體NAD+水平和Elamipretide來(lái)增強(qiáng)。鑒于該亞群中線(xiàn)粒體損傷和室間隔增厚之間的密切聯(lián)系，線(xiàn)粒體靶向治療可能預(yù)防或改善心臟病，特別是在G陰性的HCM患者中。研究人員的數(shù)據(jù)為線(xiàn)粒體藥物治療HCM的潛力提供了證據(jù)，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

關(guān)于線(xiàn)粒體疾病的檢測(cè)，安智因生物可提供全外顯子組檢測(cè)和/或線(xiàn)粒體基因組檢測(cè)：

· 全外顯子組檢測(cè)

檢測(cè)包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)分泌、血液、免疫、皮膚、視力、聽(tīng)力等系統(tǒng)的至少十二大類(lèi)3000余種單基因遺傳病相關(guān)的致病基因。

· 線(xiàn)粒體基因組檢測(cè)

檢測(cè)人類(lèi)線(xiàn)粒體基因組37個(gè)基因及D-loop區(qū)。

參考文獻(xiàn)

Nollet EE, Duursma I, Rozenbaum A, et al. Mitochondrial dysfunction in human hypertrophic cardiomyopathy is linked to cardiomyocyte architecture disruption and corrected by improving NADH-driven mitochondrial respiration. Eur Heart J, 2023 Apr 1; 44(13): 1170-1185.