肺高壓是一種以肺血管明顯重塑和肺血管負(fù)荷逐漸升高為特征的綜合征，會(huì)導(dǎo)致右心室的肥厚和重塑。如果肺高壓得不到治療，右心室衰竭會(huì)導(dǎo)致死亡。肺高壓目前的血液動(dòng)力學(xué)定義是靜止?fàn)顟B(tài)下右心導(dǎo)管插入術(shù)測(cè)量的平均肺動(dòng)脈壓高于20 mm Hg。由肺血管疾病引起的毛細(xì)血管前肺高壓進(jìn)一步定義為肺血管阻力至少升高3個(gè)Wood單位（WU），這與孤立性毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓相反，后者肺血管阻力小于3 WU，而且平均肺動(dòng)脈壓升高是由于心臟左側(cè)充盈壓升高所致。

肺高壓的幾種形式被分為五個(gè)臨床組（圖1）。這篇綜述集中在相對(duì)罕見(jiàn)的肺動(dòng)脈高壓形式（組1）。肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制、自然史和遺傳特征以及建立靶向治療方面已取得了巨大的進(jìn)展。充分認(rèn)識(shí)該綜合征的病理生理學(xué)是重要的，因?yàn)樗脑\斷需徹底的臨床調(diào)查，以排除其它更常見(jiàn)的肺高壓形式，對(duì)其它形式的肺高壓，治療原發(fā)疾病是主要目標(biāo)。

圖1. 肺高壓的臨床分類

由于潛在疾病的多樣性，肺動(dòng)脈高壓的組織學(xué)特征復(fù)雜多變。然而，這種疾病有著共同的病理特征，如遠(yuǎn)端肺血管的三層重塑（圖2），包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的不受控制的生長(zhǎng)，以及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，主要影響直徑為50至500?的毛細(xì)血管前血管。

圖2. 肺動(dòng)脈高壓的病理生物學(xué)特征

2000年出現(xiàn)了一項(xiàng)重大突破，兩個(gè)獨(dú)立的研究小組描述了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族成員BMPR2基因的雜合突變。結(jié)合全基因組和全外顯子組測(cè)序等基因技術(shù)的進(jìn)步，極大地提高了我們對(duì)某些基因在肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中作用的理解。

在大約80%的家族性肺動(dòng)脈高壓患者中存在BMPR2基因突變，男性和女性攜帶者有不同的外顯率，在散發(fā)性疾病患者中高達(dá)20%。隨后，在遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（一種偶爾伴有肺動(dòng)脈高壓的綜合征）家族中，很快發(fā)現(xiàn)了ACVRL1（編碼激活素A受體II型1[也稱為激活素受體樣激酶1]）和ENG（編碼內(nèi)皮素）基因突變。ACVRL1蛋白和內(nèi)皮素都通過(guò)二聚化參與BMPR-II信號(hào)傳導(dǎo)（圖2）。

圖3. 疑似肺高壓的診斷方法

圖4. 確診肺動(dòng)脈高壓的治療方法

盡管距肺高壓的最初臨床描述以及首例肺動(dòng)脈高壓的有效治療已有四十多年，但在過(guò)去的20年中，我們見(jiàn)證了一系列臨床試驗(yàn)，主要針對(duì)肺動(dòng)脈高壓中確定的三種信號(hào)通路（圖5）。這些試驗(yàn)建立了肺動(dòng)脈高壓（組1）和慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）（組4）的靶向治療。

圖5. 肺動(dòng)脈高壓靶向治療的三個(gè)經(jīng)典途徑

日益復(fù)雜的計(jì)算能力和先進(jìn)的蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)及其成像技術(shù)使得開發(fā)肺動(dòng)脈高壓診斷工具成為可能。生物標(biāo)記物和其他組學(xué)大規(guī)模研究的趨勢(shì)將會(huì)把精準(zhǔn)醫(yī)療同遺傳、環(huán)境和生活方式相結(jié)合。蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)的研究表明，將分子分類整合到當(dāng)前分類中是一個(gè)現(xiàn)實(shí)可行的目標(biāo)。