家族性高膽固醇血癥（FH）的最佳醫(yī)療需要以患者為中心的管理、多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)合作、初級(jí)保健醫(yī)生的參與、患者網(wǎng)絡(luò)、支持小組和高質(zhì)量的臨床登記，通過適合于FH的護(hù)理模式來實(shí)施。護(hù)理模式——基于證據(jù)和特定背景的框架，旨在為患者及其家庭提供最高質(zhì)量的護(hù)理——允許將精準(zhǔn)及多學(xué)科醫(yī)學(xué)應(yīng)用于FH護(hù)理，且可作為全世界內(nèi)所有高?；颊吆图彝ブ蓄A(yù)防早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的范例。與FH多方面相關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)量呈指數(shù)增長，為開發(fā)現(xiàn)有護(hù)理模式的基本要素提供了新知識(shí)。這些要素包括臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、基因檢測(cè)和低密度脂蛋白-膽固醇治療目標(biāo)、兒童管理方案、妊娠期婦女的護(hù)理、使用的藥物治療、重度FH的脂蛋白血漿置換、以及護(hù)理障礙。然而，目前仍需要通過廣泛的研究議程、實(shí)施策略以及全球合作與倡導(dǎo)來解決欠缺之處，旨在提高循證標(biāo)準(zhǔn)的采納、成本效益和例行實(shí)施。

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的遺傳基礎(chǔ)包括導(dǎo)致多基因易感性的常見DNA變異和引起單基因疾病的罕見DNA變異。臨床上最重要且可干預(yù)的單基因缺陷是家族性高膽固醇血癥（FH）。FH主要通過低密度脂蛋白受體（LDLR）損害肝臟清除低密度脂蛋白（LDL），并產(chǎn)生包括早發(fā)性ASCVD在內(nèi)的的典型臨床表型?；蛟\斷技術(shù)的進(jìn)步和新的生物治療方法的出現(xiàn)改變了人們對(duì)FH的看法，使其成為應(yīng)用精準(zhǔn)藥物預(yù)防社區(qū)內(nèi)家庭中早發(fā)性ASCVD的范例。這種相當(dāng)常見的共顯性遺傳病，表現(xiàn)為從出生起就開始累積的LDL膽固醇（LDL-C）水平升高對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響，如果不加以治療，就會(huì)導(dǎo)致早發(fā)的冠狀動(dòng)脈事件。雖然FH仍未得到充分的認(rèn)識(shí)和治療，但世界各地的臨床研究人員和科學(xué)家正積極解決這些護(hù)理上的欠缺之處，過去5年間關(guān)于FH的文獻(xiàn)數(shù)量呈指數(shù)增長就足以證明這一點(diǎn)。這篇綜述中總結(jié)了最新的研究進(jìn)展，并提供了新的知識(shí)概要，各專家機(jī)構(gòu)可將其用于FH護(hù)理新模式的開發(fā)和實(shí)施。

關(guān)于家族性高膽固醇血癥臨床特征及相關(guān)基因檢測(cè)的更多介紹，詳見：

《家族性高膽固醇血癥》

《家族性高膽固醇血癥的臨床基因檢測(cè)》

理想的護(hù)理模式是一個(gè)基于證據(jù)的完整系統(tǒng)，可為所有FH患者提供最優(yōu)質(zhì)的健康服務(wù)。綜合模式的體系結(jié)構(gòu)組件如框1所示。我們綜述的證據(jù)可為該框架的每個(gè)組成部分提供信息。

圖1顯示的一個(gè)針對(duì)患有FH的成人和兒童的綜合護(hù)理路徑示例，具體內(nèi)容將在綜述后面予以擴(kuò)展。

圖1 | 雜合子FH患者的初級(jí)和專科護(hù)理整合路徑示例圖。

紅框部分涉及到患者的基因檢測(cè)和遺傳咨詢。

幾項(xiàng)研究表明，雜合子FH（heFH）的患病率是此前報(bào)道的兩倍，使得該病成為公眾健康的重要問題。由專業(yè)人員為FH提供級(jí)聯(lián)（cascade）篩查一直被證明是經(jīng)濟(jì)有效的，特別是當(dāng)家庭成員積極配合時(shí)。在初級(jí)保健中，實(shí)驗(yàn)室報(bào)告標(biāo)記FH的可能性和電子健康記錄的數(shù)據(jù)挖掘在患者檢測(cè)中是非常有效。但該方法需要由在社區(qū)工作的專業(yè)護(hù)理人員進(jìn)行的級(jí)聯(lián)檢測(cè)項(xiàng)目加以補(bǔ)充，最好由一個(gè)集中的登記處進(jìn)行協(xié)調(diào)。該策略需要初級(jí)保健從業(yè)人員的密切參與，并且需要評(píng)估后才能普遍應(yīng)用。圖1顯示了與成人及兒童FH相關(guān)的病例發(fā)現(xiàn)、診斷和持續(xù)治療的綜合示例。人口模型表明，社區(qū)中大多數(shù)FH患者的檢測(cè)需要的不僅僅是級(jí)聯(lián)篩查，因?yàn)檫@種方法依賴于不斷確診的新病例。兒童和兒童-父母（反向）級(jí)聯(lián)檢測(cè)的普遍篩查可能是一種在年輕時(shí)尚未發(fā)展成為ASCVD前就檢出FH患者的有效策略。理想情況下，所有FH患兒最好從5歲開始檢測(cè)，如果懷疑是純合子FH（hoFH），則應(yīng)早于5歲。

荷蘭脂質(zhì)臨床網(wǎng)絡(luò)（Dutch Lipid Clinic Network）和Simon-Broome標(biāo)準(zhǔn)是診斷成人FH先證者病例的最廣泛使用的表型方法，一些指南也推薦使用這兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)。hoFH、heFH和多基因高膽固醇血癥之間的LDL-C值重疊，使得開發(fā)適用于FH的標(biāo)準(zhǔn)化臨床工具造成困難。LDL-C水平和家族史仍然是診斷兒童FH的主要表型標(biāo)準(zhǔn)，但進(jìn)行級(jí)聯(lián)檢測(cè)時(shí)，需要適當(dāng)調(diào)整年齡、性別及驗(yàn)前概率。hoFH的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)可能也存在困難，因?yàn)樵跀y帶和不攜帶可影響LDLR通路的雙等位基因突變的患者之間，其血漿LDL-C水平似乎存在廣泛重疊（圖2）。為了規(guī)避基因檢測(cè)的必要性，一份專家共識(shí)聲明提出了一種表型方法，在該方法中，如果血漿LDL-C水平>10.0 mmol/l（387 mg/dl）；或>8.0 mmol/l（309 mg/dl）且具有一個(gè)高心血管風(fēng)險(xiǎn)特征；或>5.0 mmol（93 mg/dl）且具有兩個(gè)高心血管風(fēng)險(xiǎn)特征，則heFH和hoFH實(shí)際上被定義為“重度FH”。但需要警惕的是，對(duì)“重度FH”患者進(jìn)行基因檢測(cè)可能會(huì)允許其使用某些獲批藥物如洛美他派（lomitapide），并識(shí)別需要不同于FH治療的擬表型如谷固醇血癥，因此需要進(jìn)一步評(píng)估。

圖2 | FH的表型和遺傳譜。

家族性高膽固醇血癥（FH）由于其潛在的分子病因和額外的遺傳背景而具有多種臨床表型。LDL-C水平、基因突變的數(shù)量以及其他致病性和/或保護(hù)性遺傳變異決定了冠心?。–AD）的風(fēng)險(xiǎn)水平。HeFH，雜合子家族性高膽固醇血癥；HoFH，純合子家族性高膽固醇血癥；Lp（a），脂蛋白（a）；SNP，單核苷酸多態(tài)性。

基因檢測(cè)已證實(shí)，社區(qū)人群中單基因FH的患病率為1/200-250，而在高膽固醇血癥和早發(fā)急性冠脈綜合征患者中高達(dá)1/10。致病性FH突變的存在意味著在跨度很大的血漿LDL-C濃度范圍內(nèi)發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)增加（圖3）。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了LDL-C壽命和動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的重要性，這兩者在單基因FH患者中遠(yuǎn)高于多基因高膽固醇血癥患者。

圖3. | 不同LDL-C水平和FH致突變狀態(tài)下

冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的風(fēng)險(xiǎn)。

以LDL-C水平<3.4 mmol/l且無家族性高膽固醇血癥（FH）致病突變?yōu)閰⒖?，通過校正性別、隊(duì)列和家族史后邏輯回歸分析計(jì)算出CAD的比值比（OR值）。

盡管基因檢測(cè)具有診斷和預(yù)后的優(yōu)點(diǎn)，但在FH患者的臨床治療中卻沒有得到充分利用。原因包括基因檢測(cè)的費(fèi)用、對(duì)人壽保險(xiǎn)的限制、缺少報(bào)銷、臨床醫(yī)生在使用基因檢測(cè)方面的知識(shí)和技能差、基因隱私政策和家族級(jí)聯(lián)檢測(cè)的復(fù)雜性，以及遺傳咨詢服務(wù)的可用性低。因此就需要努力克服這些障礙，包括提高衛(wèi)生專業(yè)人員和公眾對(duì)遺傳學(xué)和基因組學(xué)的了解。所以在2018年，一個(gè)國際專家小組認(rèn)可了基因檢測(cè)在FH患者護(hù)理方面的實(shí)用性，包括能夠明確診斷、改善風(fēng)險(xiǎn)分層、解決對(duì)更有效治療的日益增長的需求、改善治療依從性并提高級(jí)聯(lián)檢測(cè)的精準(zhǔn)性和經(jīng)濟(jì)有效性。專家組與其他專家機(jī)構(gòu)一致同意，強(qiáng)烈建議將經(jīng)典基因的基因檢測(cè)作為最佳診斷方法提供給疑似或確診為FH表型的患者，并為其知情同意的親屬提供級(jí)聯(lián)檢測(cè)。

基因檢測(cè)可能在重度FH和hoFH的護(hù)理中起特殊作用。首先，在一些重度FH患者中，基因檢測(cè)可能是區(qū)分hoFH和heFH的唯一方法。其次，當(dāng)父母雙方不確定自己是否患有heFH時(shí)，基因檢測(cè)可以提高遺傳咨詢優(yōu)生優(yōu)育的準(zhǔn)確性和實(shí)用性。第三，在hoFH患者中，LDLR突變類型可用于預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)，如無效突變患者對(duì)他汀類藥物和PCSK9抑制劑的反應(yīng)不好，可能需要新新型藥物或治療方式（如脂蛋白血漿置換和肝移植）。

盡管基因檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)十分明顯，但FH的實(shí)用管理應(yīng)該由LDL-C水平驅(qū)動(dòng)，且能在基因型不確定的情況下有效進(jìn)行。一些專家認(rèn)為，基因檢測(cè)最重要的作用是確診FH，其主要目的是對(duì)親屬進(jìn)行級(jí)聯(lián)檢測(cè)。該推薦可能有助于克服為有效實(shí)施基因檢測(cè)而亟需解決的許多障礙。在二代測(cè)序和多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的時(shí)代，也需要對(duì)FH家庭進(jìn)行更廣泛的遺傳咨詢。

根據(jù)已發(fā)表的成人heFH數(shù)據(jù)，一些行為、臨床和遺傳的因素（圖4）可影響ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)。Lp（a）水平的升高持續(xù)預(yù)測(cè)不良的ASCVD結(jié)局。Lp（a）水平升高也可能加速本身在FH中更為常見的鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)展。向心性肥胖可能通過多種機(jī)制（包括心外膜脂肪與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的存在和嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)）特異性增加FH患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)。反映長期暴露于高LDL-C水平的肌腱黃瘤可獨(dú)立于FH致病基因突變預(yù)測(cè)ASCVD。慢性腎病和外周動(dòng)脈疾病與FH中心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。在遺傳性FH患者群體中，已開發(fā)出成人的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)公式，涉及肥胖、高血壓、吸煙狀況、LDL-C水平、Lp（a）水平和ASCVD病史等危險(xiǎn)因素，可以較高辨別能力預(yù)測(cè)首發(fā)和復(fù)發(fā)性ASCVD事件。

其他遺傳因素，如9p21.3基因區(qū)的變異、ABO血型位點(diǎn)和多基因冠心病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均與FH中的早發(fā)性ASCVD相關(guān)。

圖4 | FH動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

家族性高膽固醇血癥（FH）動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥（斑塊破裂、血栓形成和出血）的發(fā)生（泡沫細(xì)胞形成）和進(jìn)展（脂質(zhì)條紋、脂質(zhì)核心和纖維化）依賴于多種相互作用的危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)已開發(fā)出從高質(zhì)量登記數(shù)據(jù)（如SAFEHEART）中獲得的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)算法，用于指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)重分層和共享決策，以優(yōu)化對(duì)雜合性FH成年患者的治療。臨床指南建議無癥狀但有一個(gè)主要危險(xiǎn)因素的FH患者應(yīng)被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的高危人群。肌腱黃瘤、頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈斑塊反映了高膽固醇負(fù)荷隨時(shí)間推移對(duì)終末器官的影響。

由于缺乏臨床試驗(yàn)的具體數(shù)據(jù)，不能嚴(yán)格界定FH患者LDL-C水平的治療目標(biāo)。然而，在綜合各種證據(jù)的基礎(chǔ)上，當(dāng)前的建議是，在成年FH患者中，根據(jù)不同的一級(jí)預(yù)防指南，他汀類藥物治療和飲食最初的目標(biāo)應(yīng)是使LDL-C水平比基線水平降低50%以上，即LDL-C水平<1.8 mmol/l（70 mg/dl）或<2.6 mmol/l（100 mg/dl）；根據(jù)不同的二級(jí)預(yù)防或高危患者指南（表1），LDL-C水平<1.4 mmol/l（55 mg/dl）或<1.8 mmol/l（70 mg/dl）。英國國家衛(wèi)生與醫(yī)療保健研究院建議一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的LDL-C水平均應(yīng)降低50%以上。對(duì)于2年內(nèi)發(fā)生第二次ASCVD事件的FH患者，LDL-C水平目標(biāo)<1.0 mmol/l（39 mg/dl）被認(rèn)為是合理的。與美國指南相反，歐洲指南從2019年起建議在影像學(xué)上有明確的ASCVD證據(jù)或有其他主要心血管危險(xiǎn)因素的無癥狀FH患者，應(yīng)被認(rèn)為有很高的心血管風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)治療以達(dá)到LDL-C水平<1.4 mmol/l（55 mg/dl），從而消除所謂的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防之間的區(qū)別。一些指南也將非高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B（apoB）水平作為二級(jí)治療目標(biāo)（表1），但其在臨床實(shí)踐中的實(shí)用性仍有待證明。

大多數(shù)FH患者即使在接受高強(qiáng)度的他汀類藥物和依折麥布治療時(shí)仍不能達(dá)到表1所示的極低LDL-C的絕對(duì)水平，仍有較高的ASCVD絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，因此必須添加PCSK9抑制劑作為三線治療。

表1 | 指南-heFH患者的推薦治療目標(biāo)

除以上內(nèi)容外，該綜述還介紹了FH患者的生化分析、生活方式和非膽固醇因素、藥物治療藥物安全性和毒性、女性患者和患兒的護(hù)理以及一些全新的護(hù)理方法，此外還有護(hù)理組織、患者網(wǎng)絡(luò)和互助小組、臨床注冊(cè)和研究項(xiàng)目等方面的介紹。

參考文獻(xiàn)：

Watts GF, Gidding SS, Mata P, et al. Familial hypercholesterolaemia: evolving knowledge for designing adaptive models of care. Nat Rev Cardiol. 2020 Jan 23.