今年的3月12日是第15個(gè)“世界腎臟病日”，主題為“人人可享、處處可及——從預(yù)防到診治”。

慢性腎病介紹

慢性腎病的患病率呈逐年上升的趨勢，全球一般人群患病率已超過10%，我國慢性腎病的患病率為10.8%，約有1億多名慢性腎病患者。慢性腎病發(fā)病較隱匿，常伴有心血管等多種并發(fā)癥，不同病種之間的臨床表型存在重疊。

研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎病的發(fā)病與多種遺傳因素相關(guān)，遺傳性腎病約占成人終末期腎?。‥SRD）的10%，兒科腎病的70%。該類疾病是由基因突變導(dǎo)致的，具有很高的遺傳比率，會(huì)伴隨基因在家族中廣泛傳遞，極大地威脅著整個(gè)家族的身體健康。

遺傳性腎病分為單基因?。磫蝹€(gè)基因上的突變就足以導(dǎo)致疾病的發(fā)生），以及多基因?。磧蓚€(gè)及以上致病基因的累積效應(yīng)導(dǎo)致疾病的發(fā)生）。單基因病又可根據(jù)孟德爾遺傳方式分為常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖顯性和X連鎖隱性遺傳病。

遺傳性腎病的診斷首先是對其病史、臨床表型及其他相關(guān)資料（如生化、影像學(xué)及組織病理學(xué)結(jié)果）進(jìn)行總結(jié)。這些表型可用于指導(dǎo)選擇基因檢測的類型。對于那些具有遺傳異質(zhì)性、臨床表型不明確，或使用目標(biāo)基因檢測（如Sanger或二代靶向基因組合測序）而無明確結(jié)果的患者，可以運(yùn)用更為廣泛的檢測方法，如全外顯子組測序（WES）或全基因組測序(WGS)，臨床變異結(jié)果的判讀需依據(jù)指南共識(shí)。

Alport綜合征亦稱為遺傳性進(jìn)行性腎炎，臨床特點(diǎn)是血尿、蛋白尿以及進(jìn)行性腎功能減退，部分患者可合并感音神經(jīng)性耳聾、前圓錐形晶狀體、黃斑周圍點(diǎn)狀和斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變等腎外表現(xiàn)。男性患者病情較重，40歲前腎衰竭比例高達(dá)90%，女性患者病情相對較輕，90%以上女性患者有鏡下血尿。主要致病基因?yàn)?COL4A5（X連鎖顯性遺傳）以及COL4A3和COL4A4（常染色體顯性/隱性遺傳）。《Alport綜合征診斷和治療專家推薦意見》提示，家族史對于疾病的確診、患者預(yù)后評估以及病患家庭遺傳咨詢十分重要。檢測Alport綜合征致病基因是確診該病、確定遺傳型和攜帶者的有效手段，也是產(chǎn)前診斷的必備檢查。

多囊腎病（PKD）是指雙腎多個(gè)腎小管節(jié)段或（和）腎小球囊進(jìn)行性擴(kuò)張，形成多個(gè)液性囊腫，并最終導(dǎo)致不同程度腎功能損害的一類較常見的遺傳性腎病。根據(jù)遺傳方式可分為常染色體顯性遺傳型多囊腎?。ˋDPKD）和常染色體隱性遺傳型多囊腎病（ARPKD），ADPKD的發(fā)病率為1/400-1/1000，ARPKD較少見。PKD1和PKD2基因上的變異是導(dǎo)致ADPKD的主要原因，PKHD1為ARPKD的主要致病基因。《中國常染色體顯性多囊腎病臨床實(shí)踐指南》提示，影響ADPKD患者預(yù)后的主要因素是基因型：PKD1突變（尤其是PKD1截短突變）的患者較PKD2突變患者的腎臟體積更大、病情更重，eGFR下降更快，進(jìn)入終末期腎病（ESRD）更早（平均54歲，早于后者20年）。

Gitelman綜合征是一種常染色體隱性遺傳的失鹽性腎小管疾病，患者一般在青少年或成年時(shí)發(fā)病，多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為乏力、疲勞、口渴、多尿等非特異性癥狀，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、軟骨鈣化、橫紋肌溶解和室性心律失常等嚴(yán)重臨床癥狀。此外，長期的低鉀低鎂可導(dǎo)致糖代謝異常、腎功能損傷等并發(fā)癥。《Gitelman綜合征診治專家共識(shí)》指出，所有患者均應(yīng)行家系調(diào)查，并推薦在有條件的機(jī)構(gòu)行基因檢測以獲得確診。典型的Gitelman綜合征患者可通過臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查獲得臨床診斷，而最終確診則有賴于基因檢測。SLC12A3是本病的主要致病基因，我國患者以T60M和D486N位點(diǎn)突變較為多見，可供基因篩查時(shí)參考。

補(bǔ)體是一組存在于人和動(dòng)物體液及細(xì)胞表面，經(jīng)活化后具有生物活性，可介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)的蛋白，也稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。腎臟是肝外合成補(bǔ)體的主要場所之一，補(bǔ)體產(chǎn)物的過度活化、調(diào)節(jié)異常和補(bǔ)體缺陷參與多種腎病的發(fā)生發(fā)展。補(bǔ)體基因缺陷可導(dǎo)致血栓性微血管病、C3腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、老年黃斑變性等。根據(jù)日本專家組2016年發(fā)布的《日本非典型溶血性尿毒癥綜合征臨床指南》、國際多學(xué)科專家組2013年發(fā)布的《C3腎小球病共識(shí)報(bào)告》和改善全球腎病預(yù)后組織（KDIGO）2017年發(fā)布的《非典型溶血性尿毒癥綜合征和C3腎小球病》會(huì)議報(bào)告，建議疑似非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）的患者在接受腎臟移植前進(jìn)行基因檢測；此外，建議所有計(jì)劃接受活體腎臟移植的C3腎小球病患者進(jìn)行基因篩查，并可根據(jù)基因型對患者進(jìn)行個(gè)性化治療。

Dent病是一種X連鎖隱性遺傳性近端腎小管疾病，其主要表現(xiàn)為持續(xù)性低分子質(zhì)量蛋白尿，高鈣尿癥，腎石癥，進(jìn)而腎功能受損最終發(fā)展至終末期腎衰竭，部分患者可合并佝僂病或軟骨病并發(fā)癥。Dent病主要是由位于X染色體p11.22位上的CLCN5基因（Dent1型）或位于X染色體q25位上的OCRL1基因（Dent 2型）的突變所致。

膀胱輸尿管反流（VUR）是常見的先天性腎臟及尿路畸形（CAKUT），指尿液從膀胱內(nèi)逆流至上尿路，為常染色體顯性遺傳。3月齡以下嬰幼兒患者中可出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、哭吵、嗜睡、喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、黃疸、血尿或膿尿等臨床表現(xiàn)，在3月齡以上的兒童患者中可出現(xiàn)發(fā)熱、納差、腹痛、嘔吐、腰酸、尿頻、排尿困難、血尿、膿血尿、尿液混濁等臨床表現(xiàn)。VUR患兒尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)很高，可因反復(fù)尿路感染導(dǎo)致持續(xù)性腎臟受損，以及腎疤痕形成，形成反流性腎病，最終可能導(dǎo)致終末期腎病。

近年來，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，基因測序技術(shù)應(yīng)用于疾病診斷方面取得了顯著的成效，這反映了臨床醫(yī)學(xué)中遺傳病研究方式的轉(zhuǎn)變。對于疑似遺傳性腎病個(gè)體的傳統(tǒng)診斷方法包括臨床初診，復(fù)雜的和/或侵入性檢查（如腎活檢或生化檢測），以確定最可能的病因?，F(xiàn)在，高通量測序技術(shù)的日益成熟以及測序成本的降低，使其可以廣泛應(yīng)用到臨床診斷和研究當(dāng)中，從而幫助患者準(zhǔn)確快速的找到致病突變。

·對遺傳性腎病患者進(jìn)行早期診斷和鑒別診斷，通過生活方式干預(yù)和預(yù)防性治療，降低終末期腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；

·對確定有遺傳性腎病風(fēng)險(xiǎn)的家族成員進(jìn)行早期篩查；

·可指導(dǎo)遺傳性腎病患者進(jìn)行生殖選擇，通過產(chǎn)前診斷或植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）等方法，避免下一代患病的風(fēng)險(xiǎn)

·臨床上疑似遺傳性腎病的患者；

·具有遺傳性腎病家族史的高風(fēng)險(xiǎn)人群；

·對于已檢測到明確致病基因突變的患者的高危親屬，建議進(jìn)行該特定致病變異位點(diǎn)的篩查；

· 外周血（EDTA管、不少于4mL） 

往期回顧

關(guān)于遺傳性腎病的臨床特征及相關(guān)基因檢測的更多介紹，詳見：

《腎病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)》

《Lancet：常染色體顯性多囊腎病的遺傳學(xué)診斷》

《2019 RA臨床實(shí)踐指南：兒童和青少年常染色體顯性遺傳性多囊腎?。ˋDPKD）患者或高危人群的監(jiān)測》

《特發(fā)性腎病綜合征的分子分層》

《NEJM：農(nóng)業(yè)社區(qū)不明原因的慢性腎病》

《藥物基因組學(xué)在腎病治療中的應(yīng)用》

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