近期，北京安貞醫(yī)院的王綠婭教授、楊婭教授等在《Journal of Clinical Lipidology》上發(fā)表了題為“Homozygous familial hypercholesterolemia in China: Genetic and clinical characteristics from a real-world, multi-center, cohort study”的文章，該文章為確定中國(guó)大陸純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的表型和遺傳特征，研究人員對(duì)2003年至2019年間來(lái)自中國(guó)大陸十家臨床醫(yī)院的108名疑似HoFH患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示HoFH具有毀滅性后果，患者通常只有在暴露于嚴(yán)重升高的LDL-C多年后才能被診斷，故系統(tǒng)篩查和早期強(qiáng)化治療對(duì)于這些患有HoFH的年輕人至關(guān)重要。

家族性高膽固醇血癥（FH，OMIM#143890）是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高、黃色瘤和早發(fā)冠心?。–AD）。全球雜合子FH的患病率約為1:250，而純合子FH具有非常嚴(yán)重的心血管表型，未經(jīng)治療的HoFH患者通常在20歲之前死亡。重要的是，關(guān)于這種疾病的認(rèn)識(shí)和實(shí)踐存在地域差異。由于中國(guó)人口眾多，估計(jì)有5000名HoFH患者可能沒(méi)有得到診斷，為了更好地了解中國(guó)HoFH的遺傳和臨床特征，以及評(píng)估當(dāng)代醫(yī)療管理，研究人員建立了這項(xiàng)多中心隊(duì)列研究。

研究人員收集了2003年至2019年間來(lái)自中國(guó)大陸十家臨床醫(yī)院的疑似HoFH患者的數(shù)據(jù)。所有患者均獲得臨床數(shù)據(jù)和DNA檢測(cè)。采用Kaplan-Meier法繪制存活曲線，并用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)對(duì)各組進(jìn)行比較。最終，共有108名疑似HoFH的無(wú)血緣關(guān)系的患者（平均年齡14.9歲）被納入研究。

入組患者大多數(shù)（64.8%）為復(fù)合雜合子（n=70），23例（21.3%）為HoFH患者。與復(fù)合HoFH患者相比，HoFH患者表現(xiàn)出更高的LDL-C水平（16.8±3.6 mmol/L vs. 15.0±3.1 mmol/L，P=0.022）。在隨訪期間，只有21.2%的患者LDL-C降低超過(guò)50%。降脂治療（LLT）前LDL-C平均水平為15.5±3.3mmol/L（599.4±127.6mg/dl），而降脂治療后LDL-C平均水平降至10.4±3.7 mmol/L（402.2±143.1mg/dl）（圖1）。

圖1. 降脂治療（LLT）前后患者的低密度脂蛋白膽固醇水平

Kaplan-Meier分析表明，與其他基因型HoFH患者相比，HoFH患者的生存率顯著降低（13年生存率分別為20.3 vs. 76.7%，P=0.016）（圖2）。此外，與其他FH患者相比，HoFH患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍（P=0.022），心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.0倍（P=0.023）。

圖2. HoFH患者和其他基因型FH患者之間生存率比較的Kaplan-Meier圖

總之，這是目前國(guó)內(nèi)規(guī)模最大的HoFH隊(duì)列研究。該研究表明，HoFH對(duì)患者具有毀滅性的后果，患者通常只有在暴露于嚴(yán)重升高的LDL-C多年后才能被診斷，即使在診斷和治療開(kāi)始后，LDL-C水平仍然顯著升高。更早的認(rèn)識(shí)、更積極的降脂藥物治療和不考慮LDL受體功能的新療法對(duì)優(yōu)化HoFH患者的治療至關(guān)重要。幸運(yùn)的是，篩查項(xiàng)目與專科診所相結(jié)合等舉措有可能顯著提高中國(guó)FH的診斷率，并使早期治療得以啟動(dòng)。此外，此次的結(jié)果表明可能存在多基因效應(yīng)或其他未發(fā)現(xiàn)的致病基因。未來(lái)的研究應(yīng)該集中在這些患者身上，以找到FH疾病的可能原因。

北京安貞醫(yī)院的王綠婭教授、楊婭教授等與中國(guó)心血管健康聯(lián)盟及北京安智因生物技術(shù)有限公司共同發(fā)布中國(guó)“FH萬(wàn)人篩查行動(dòng)計(jì)劃。該計(jì)劃擬通過(guò)與全國(guó)具有FH患者診療和管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院合作，收集疑似和確診FH病例進(jìn)行基因檢測(cè)和臨床分析。通過(guò)整合FH患者的臨床信息、病程演變記錄和臨床隨訪信息，以及FH基因檢測(cè)數(shù)據(jù)，建立中國(guó)FH基因型-表型數(shù)據(jù)庫(kù)。在此基礎(chǔ)上，建立FH基因診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估和靶向治療指導(dǎo)體系，開(kāi)發(fā)FH基因檢測(cè)自動(dòng)化數(shù)據(jù)分析和報(bào)告系統(tǒng)。同時(shí)，在多中心合作基礎(chǔ)上，建立“家族性高膽固醇血癥精準(zhǔn)診療合作示范基地”，進(jìn)一步推進(jìn)FH基因篩查的示范應(yīng)用與臨床轉(zhuǎn)化。